亞臨床期關(guān)節(jié)病型銀屑病的研究進(jìn)展

古元霞 王怡怡 肖 月 李 薇

四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科，成都，610041

關(guān)節(jié)病型銀屑病(PsA)是具有高度異質(zhì)性的血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，可不同程度影響外周和中軸關(guān)節(jié)，受累形式包括關(guān)節(jié)炎、附著點(diǎn)炎、指趾炎、骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎等，關(guān)節(jié)外表現(xiàn)可有皮膚、甲受累和葡萄膜炎等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告PsA在銀屑病患者中的構(gòu)成比可高達(dá)30%[1]，國內(nèi)報(bào)道5.8%[2]。大部分PsA患者皮損先于關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)，為早期識別進(jìn)展為PsA風(fēng)險(xiǎn)增加的銀屑病人群提供了時間窗。任何有異常的影像學(xué)上的滑膜-起止點(diǎn)炎癥病變但并不滿足CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn)[3]的銀屑病患者被定義為亞臨床期關(guān)節(jié)病型銀屑病[4]。本文就亞臨床期PsA的定義、臨床表現(xiàn)及特征、國內(nèi)外診治現(xiàn)狀等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 亞臨床期PsA的定義

自20世紀(jì)70年代以來，人們已經(jīng)認(rèn)識到，每一種PsA的炎性病變，如關(guān)節(jié)滑膜炎、腱鞘炎、指趾炎、附著點(diǎn)炎、骶髂關(guān)節(jié)炎和脊椎炎等都可以在患者和醫(yī)生沒有識別到的癥狀或體征的情況下發(fā)展。這類患者可被視為患有“亞臨床期”或“隱匿性”PsA[5]。

大量影像學(xué)研究證實(shí)了在銀屑病患者中存在亞臨床肌骨系統(tǒng)改變，并據(jù)此提出了“亞臨床期PsA”的概念，在此階段，患者存在異常的影像學(xué)改變(如滑膜炎、附著點(diǎn)炎)，但并不滿足CASPAR分類標(biāo)準(zhǔn)。2019年Scher等[4]系統(tǒng)地概括了從PsO發(fā)展至臨床期PsA間有三個臨床階段：臨床前階段、亞臨床期PsA和PsA前驅(qū)期。其中，亞臨床期PsA被定義為有可溶性生物標(biāo)志物(如血沉、C反應(yīng)蛋白)和異常的影像學(xué)發(fā)現(xiàn)(滑膜炎、附著點(diǎn)炎、腱鞘炎及骨侵蝕等)，無關(guān)節(jié)炎的臨床癥狀和體征。影像學(xué)異常被定義為核磁共振成像發(fā)現(xiàn)的附著點(diǎn)炎、骨髓水腫、滑膜炎、肌腱炎、骨侵蝕和新骨形成；或超聲發(fā)現(xiàn)附著點(diǎn)炎、滑膜炎、肌腱炎和骨侵蝕等[6]。但目前尚未有公認(rèn)的亞臨床期PsA診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 亞臨床期PsA的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征

亞臨床期PsA患者的臨床癥狀和體征與PsO相同，不同之處在于影像學(xué)的發(fā)現(xiàn)。如果使用亞臨床炎癥的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，多達(dá)一半的PsO患者可被歸類為亞臨床期PsA[7]。外周關(guān)節(jié)可選擇外周關(guān)節(jié)肌骨超聲、外周高分辨率定量CT；脊柱及骶髂關(guān)節(jié)等中軸關(guān)節(jié)可選擇核磁共振成像MRI掃描。其它檢查手段還包括X光，骨顯影和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層攝影。

超聲對淺表組織具有較高的分辨率，因此被廣泛應(yīng)用于臨床。多數(shù)研究結(jié)果表明，在亞臨床期PsA患者中，滑膜炎和附著點(diǎn)炎最為常見[8-13](表1)。西班牙的一項(xiàng)納入162例PsO患者與60名健康人群的病例對照研究結(jié)果顯示：銀屑病患者有更多的滑膜炎和附著點(diǎn)炎[14]。華西醫(yī)院超聲科的兩項(xiàng)研究納入多名尋常型銀屑病患者和健康對照，發(fā)現(xiàn)PsO患者中關(guān)節(jié)積液/滑膜炎、附著點(diǎn)炎部位及滑膜炎、附著點(diǎn)炎、腱鞘炎的多普勒信號升高的比例較健康人群明顯升高[15]。

表1 亞臨床期PsA的超聲研究結(jié)果

3 國內(nèi)外診治現(xiàn)狀

附著點(diǎn)炎被認(rèn)為是PsA最具有特征性的表現(xiàn)，既往研究多關(guān)注于使用影像學(xué)檢查早期發(fā)現(xiàn)亞臨床附著點(diǎn)炎。雷元梅等納入50例尋常型銀屑病患者，對其進(jìn)行高頻超聲及MRI檢查，發(fā)現(xiàn)20%患者有亞臨床關(guān)節(jié)炎。Elnady等[8]納入109例PsO患者，發(fā)現(xiàn)39.5%患者存在亞臨床PsA，對其進(jìn)行2年的隨訪， PsA發(fā)病率為8.6%，且進(jìn)展為PsA的銀屑病患者比未確診為PsA的患者顯示出更高的基線附著點(diǎn)炎患病率；附著點(diǎn)炎，而不是腱鞘炎，是進(jìn)展為PsA的風(fēng)險(xiǎn)因素。Bratu等[16]對20例沒有關(guān)節(jié)炎癥狀的銀屑病患者和22名健康志愿者行中軸關(guān)節(jié)的磁共振成像檢查，發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎癥、骨髓水腫、結(jié)構(gòu)改變等結(jié)果在兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此不建議對PsO患者進(jìn)行潛在亞臨床中軸炎癥的常規(guī)篩查。

既往由于PsA患者關(guān)節(jié)早期癥狀不具有特異性，大部分患者存在診斷延遲，研究表明診斷延遲6個月與治療效果降低相關(guān)[17]，極大影響了患者的生存質(zhì)量。而免疫調(diào)節(jié)或抗炎藥物的早期干預(yù)可以顯著改善臨床結(jié)果，而對影像學(xué)改變的影響未知。超聲或MRI檢出的臨床無癥狀的關(guān)節(jié)、滑膜或附著點(diǎn)異常隨后是否將自發(fā)正常化或經(jīng)早期干預(yù)可以有效逆轉(zhuǎn)，仍是備受關(guān)注的熱點(diǎn)。

在ECLIPSA研究中，大部分銀屑病患者在接受烏司奴單抗(73.9%)或腫瘤壞死因子α抑制劑(41.7%)治療24周后附著點(diǎn)炎消失[18]。英國的一項(xiàng)前瞻性研究記錄了使用烏司奴單抗治療23例有超聲變化的PsO患者在第0周、第12周、第24周和第52周的格拉斯哥超聲附著點(diǎn)評分系統(tǒng)的評分變化，發(fā)現(xiàn)至少有一種炎癥的個體的百分比在第24周時從基線的24.2%降低到14.0%，在第52周時降低到10.4%；但是慢性結(jié)構(gòu)改變沒有明顯改善[7]。德國的一項(xiàng)前瞻性的單中心研究納入20例PsO患者，使用司庫奇尤單抗治療24周，使用MRI和CT評估肌骨關(guān)節(jié)，24周時PsA磁共振評分系統(tǒng)總分(P=0.005)和滑膜炎亞評分(P=0.008)有明顯改善，骨侵蝕和骨贅沒有進(jìn)展，而橈骨遠(yuǎn)端的骨量在24周后顯著增加(P=0.020)[19]。日本的一項(xiàng)研究回顧性納入2011-2015年的179例PsO患者，使用烏司奴單抗治療之后的8個月內(nèi)，有8例發(fā)展為PsA，表明使用該藥并不能完全阻止PsA進(jìn)展[20]。也有部分研究發(fā)現(xiàn)使用系統(tǒng)性治療相比外用藥或未治療的銀屑病患者PsA發(fā)病率更低，使用生物制劑與使用傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物兩組沒有差異，且生物制劑治療組發(fā)展為PsA時出現(xiàn)的指趾炎率更低[21]。

超聲的異常改變可能是患者發(fā)展為PsA的危險(xiǎn)因素，然而迄今仍缺乏大樣本量的隊(duì)列研究證據(jù)證明，具有這些“沉默的”影像學(xué)改變的患者未來是否有更大的可能性發(fā)展成為PsA。Wang等[22]納入162例亞臨床期PsA患者，隨訪2年，有25例進(jìn)展為臨床期PsA，并發(fā)現(xiàn)年齡越大、飲酒、超敏CRP高和低于45歲患脂肪肝是亞臨床PsA患者進(jìn)展為臨床PsA的風(fēng)險(xiǎn)因素，提示肝臟-皮膚軸在PsA發(fā)病機(jī)制中有一定作用。

4 總結(jié)與展望

亞臨床期PsA是PsO進(jìn)展為PsA的一個特殊階段，因無明顯關(guān)節(jié)癥狀，皮膚科醫(yī)師常易忽視。因此，建議在所有銀屑病患者初次就診時，都應(yīng)仔細(xì)詢問其有無關(guān)節(jié)癥狀，并盡可能安排影像學(xué)檢查，必要時與風(fēng)濕科、放射科、超聲科等科室進(jìn)行多科會診。常規(guī)可以使用肌骨超聲評估外周關(guān)節(jié)附著點(diǎn)炎和滑膜炎等亞臨床改變。使用傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物和生物制劑等系統(tǒng)治療能夠有效改善患者的影像學(xué)炎癥性改變，但慢性結(jié)構(gòu)損傷的改善效果不顯著，仍有進(jìn)一步發(fā)展為PsA的風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)檢查結(jié)果，如滑膜炎、附著點(diǎn)炎、腱鞘炎、骨侵蝕或骨增生等是否代表異常炎癥特征或僅僅是疾病進(jìn)展過程中免疫介導(dǎo)的生理性反應(yīng)，仍是需要討論的主題。需要更多的基礎(chǔ)及臨床前瞻性研究去發(fā)現(xiàn)其內(nèi)在的發(fā)病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、生物標(biāo)記物等，將有利于臨床早期診斷、治療及并改善患者預(yù)后。