基于文獻(xiàn)研究的中醫(yī)藥治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的用藥規(guī)律分析

劉潔 游運(yùn)舸

[摘要]目的探究以中藥治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的用藥規(guī)律，為臨床治療代謝相關(guān)脂肪性肝病提供參考依據(jù)。方法使用計(jì)算機(jī)檢索從2011年1月1日至2021年10月21日在中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）中收錄的中醫(yī)藥治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的相關(guān)臨床研究文獻(xiàn)。采用 Excel 表格創(chuàng)建“代謝相關(guān)脂肪性肝病”數(shù)據(jù)庫并引入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5），應(yīng)用該軟件系統(tǒng)中的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等方式實(shí)現(xiàn)資源數(shù)據(jù)分析，對(duì)重要中藥的四氣、五味、歸經(jīng)與組方規(guī)律等進(jìn)行分析。結(jié)果經(jīng)過遴選共納入有關(guān)文獻(xiàn)91篇，去除重復(fù)處方后涉及中藥處方91首，中藥172味，其中使用頻率前11位的藥物從高到低依次為山楂、丹參、澤瀉、茯苓、白術(shù)、柴胡、郁金、決明子、甘草、半夏、陳皮。藥味多為苦、甘、辛，藥性多為微寒、溫，使用藥材主要?dú)w經(jīng)為脾經(jīng)和肝經(jīng)，功效一般包括利水滲濕、清熱解毒、潤(rùn)腸通便、消食和胃、行氣散瘀等。結(jié)論中醫(yī)藥治療代謝相關(guān)脂肪性肝病遵循辨證論治、標(biāo)本兼顧之則，以肝脾為本，強(qiáng)調(diào)氣滯、濕濁、痰瘀等病理因素的致病性，予以疏肝理氣、利水滲濕、燥濕化痰、活血化瘀等治療。

[關(guān)鍵詞]代謝相關(guān)脂肪性肝病;非酒精性脂肪性病肝;中醫(yī)藥;文獻(xiàn)分析;用藥規(guī)律

[中圖分類號(hào)] R259? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）09-0040-05

Analysis of the medication rules of traditional Chinese medicine in the treatment of metabolic-associated fatty liver disease based on literature research

LIU? Jie ???YOU? Yunge2

1. Department of Spleen， Stomach and Liver Diseases， the Hospital of Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Hunan， Changde 415000， China;2. Department of Prevention and Treatment， the Hospital of Hunan University ofTraditional Chinese Medicine， Hunan， Changde 415000， China

[Abstract] Objective To study the medication rules of traditional Chinese medicine in the treatment of metabolic- associated fatty liver disease （MAFLD）， and to provide a reference for clinical treatment of MAFLD. Methods The relevant clinical research articles of traditional Chinese medicine in the treatment of MAFLD included in the China National Knowledge Infrastructure （CNKI） from January 1， 2011 to October 21， 2021 were retrieved by using computer. The database of "metabolic-associated fatty liver disease" or "MAFLD" was created using Excel and introduced into the Ancient and Modern Medical Record Cloud Platform （V2.3.5）. The resource data was analyzed by the frequency statistics， cluster analysis， association analysis and other methods in the software system， and the four qi， five flavors and meridian distribution of the important traditional Chinese medicines and the rules of the prescriptions were analyzed. Results After selection， a total of 91 related articles were included. After removing duplicate prescriptions， there were 91 prescriptions of traditional Chinese medicine and 172 flavors of traditional Chinese medicine， in which the top 11 drugs with the highest frequency of use in the order from high to low were as follows： Crataegi Fructus， SalviaeMiltiorrhizae Radix et Rhizoma， AlismatisRhizoma， Poria， AtractylodisMacrocephalaeRhizoma， Bupleuri Radix， Curcumae Radix， Cassiae Semen， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma， PinelliaeRhizoma， and CitriReticulataePericarpium. The taste of the medicine is mostly bitter， sweet， and acrid， and the medicinal properties are mostly mildly cold and warm. The medicinal materials used mainly act on the spleen and liver meridians. The efficacy generally includes diuresis and dampness， heat-clearing and detoxification， laxatives， stomach strengthening and digestion，qi promotion and blood stasis dissipation， etc. Conclusion Taking into account the symptoms and cause of disease， focusing on the liver and spleen， and emphasizing the pathogenicity of pathological factors such as qi stagnation， damp turbidity， phlegm stasis， etc.， the traditional Chinese medicine treatment of MAFLD includes liver soothing and qi regulation， diuresis and dampness， dry dampness and phlegm， blood circulation promotion and blood stasis removing and others according to the principles of syndrome differentiation and treatment.

[Key words] Metabolic-associated fatty liver disease; Nonalcoholic fatty liver disease; Traditional Chinese medicine; Literature analysis; Medication rules

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic-associated fatty liver disease， MAFLD），曾用名為非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease， NAFLD），于2020年5月和7月在 Gastroenterology 和 Journal of Hepatology 發(fā)布的相關(guān)文獻(xiàn)中正式更名[1-3]。 MAFLD 一般表現(xiàn)為倦怠感、肝區(qū)不適感、惡心嘔吐等，本病逐漸發(fā)展成非酒精性脂肪性肝炎，會(huì)增加肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。尋求安全有效、副作用少的治療方案是當(dāng)前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療側(cè)重于控制其高危因素，結(jié)合肝穿刺活檢進(jìn)行藥物治療[4-5]，因此部分患者的臨床癥狀不能得到有效的改善。中醫(yī)辨證治療本病在臨床上能夠取到確切的療效，目前關(guān)于中醫(yī)治療本病的臨床文獻(xiàn)較多，其內(nèi)蘊(yùn)藏的經(jīng)驗(yàn)及規(guī)律仍有待進(jìn)一步挖掘。本文收集并整理近十年臨床研究的相關(guān)文獻(xiàn)，探究其組方規(guī)律，以供臨床借鑒。

1資料與方法

1.1處方來源

檢索 CNKI 從2011年1月1日至2021年10月21日有關(guān)治療 MAFLD 的內(nèi)服方劑。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

①有明確 MAFLD 或非酒精性脂肪性肝病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②干預(yù)措施為內(nèi)服中藥復(fù)方;③可以完整提取處方方藥組成和服用方法;④研究方法為臨床對(duì)照設(shè)計(jì)并評(píng)估療效;⑤樣本量大于60例。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)

①個(gè)案報(bào)道、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、綜述文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、

同一項(xiàng)研究及湯藥配合針灸、艾灸、耳穴、拔罐、刮痧、穴位貼敷治療等其他有關(guān)中醫(yī)治療的文獻(xiàn);

②方劑組成及使用信息不完整。

1.4檢索策略及結(jié)果

以“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“非酒精性脂肪性肝病”“代謝相關(guān)脂肪性肝病”為主題詞檢索 CNKI 從2011年1月1日至2021年10月21日關(guān)于治療 MAFLD 的內(nèi)服方劑，通過篩選后共納入91篇文獻(xiàn)。

1.5資料獲取及數(shù)據(jù)規(guī)范化

通過 Excel 軟件系統(tǒng)匯總信息，按照《中藥學(xué)》[6]及《中華人民共和國(guó)藥典》[7]的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)所收集的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如炙甘草、生甘草收集為甘草，草決明、決明子收集為決明子，炒白術(shù)、麩炒白術(shù)、白術(shù)收集為白術(shù)，制何首烏、首烏收集為何首烏，法半夏、半夏、姜半夏收集為半夏。

1.6數(shù)據(jù)處理

通過古今醫(yī)案云平臺(tái)（V2.3.5）中的數(shù)據(jù)挖掘分析板塊對(duì)上傳數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。主要涉及藥物使用頻率、藥物屬性（四氣、五味、歸經(jīng)、功效）分析、關(guān)聯(lián)分析、層次聚類分析等。

2結(jié)果

2.1中藥治療MAFLD高頻中藥使用情況

本研究共納入91篇文獻(xiàn)，涉及方劑91首，中藥172味，共計(jì)1019藥次。納入統(tǒng)計(jì)的172味藥物中使用頻數(shù)≥28的藥物共11味。其中山楂的使用頻數(shù)最高，其次分別為丹參、澤瀉、茯苓、白術(shù)。見表1。

2.2中藥四氣、五味屬性分析

對(duì)納入的全部中藥進(jìn)行四氣屬性分析，中藥四氣頻數(shù)及百分比見表2，可見中醫(yī)藥在治療 MAFLD 用藥以微寒、溫、平為主;在藥味頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中，前3位依次為苦、甘、辛。見表3。

2.3中藥歸經(jīng)屬性分析

對(duì)納入的全部中藥進(jìn)行歸經(jīng)屬性分析，可見中醫(yī)藥治療 MAFLD 用藥多歸脾經(jīng)，其次為肝、肺、胃經(jīng)。見表4。

2.4中藥功效屬性分析

對(duì)納入的全部中藥進(jìn)行功效屬性分析，前10位的功效依次為利水滲濕、清熱解毒、潤(rùn)腸通便、消食和胃、行氣散瘀、活血祛瘀、燥濕化痰、通經(jīng)止痛、涼血消癰、清心除煩，累計(jì)頻率達(dá)到65.07%。見表5。

2.5藥物關(guān)聯(lián)分析

將納入的91首處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析，并設(shè)置置信度≥0.8，且支持度≥0.1的條件下進(jìn)行處理，總共得到15條藥物的關(guān)聯(lián)組合，全部藥物組合的提升度均>1，表明各個(gè)規(guī)則前后項(xiàng)之前均存在關(guān)聯(lián)性。見表6。

2.6藥物聚類分析

將納入文獻(xiàn)中使用頻率為前20位的中藥進(jìn)行歐式距離、最長(zhǎng)距離法的聚類分析。選擇以橫向聚類圖進(jìn)行展示（見圖1），以距離≥7為界，篩選高頻藥物可以聚為4類，第1類：茯苓、白術(shù);第2類：決明子、澤瀉、山楂、丹參;第3類：甘草、白芍、柴胡、郁金;第4類：枳殼、赤芍、半夏、陳皮、茵陳、虎杖、荷葉、黃芪、薏苡仁、黨參。

3討論

3.1 MAFLD主要病因病機(jī)

MAFLD 屬于西醫(yī)學(xué)的名稱，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)此尚無統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。中醫(yī)古籍中鮮有提及 MAFLD，根據(jù)患者相關(guān)癥狀及體征可將其歸于“濕阻”“積證”“痞滿”“脅痛”“瘀血”“痰證”等范疇，現(xiàn)代中醫(yī)已將其歸于“肝癖”之稱。其病因病機(jī)一般是由于各種因素造成肝、脾兩個(gè)臟腑的功用失衡，肝氣不舒，氣機(jī)郁滯或脾胃受損，內(nèi)生痰濕;若肝郁氣滯、橫逆犯脾、至脾氣虛弱或脾失健運(yùn)，導(dǎo)致水濕停聚;濕邪困脾日久、或郁而化熱，出現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn);水濕凝聚生痰，痰阻則血瘀，終成痰瘀互結(jié)。本病的主要病變部位在肝脾，久則及腎，肝脾腎受損為其本，痰濕瘀為之標(biāo)，導(dǎo)致氣血津液輸布、代謝失常以及內(nèi)生痰濕瘀阻滯于肝脾，致臟腑功能受損而成本病。2017年《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》將本病分為肝郁脾虛證、痰濁內(nèi)阻證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證、痰瘀互結(jié)證4個(gè)證型[8]。其治療方法以疏肝健脾、祛濕化痰、清熱利濕、活血化瘀為主。

3.2辨證論治，組方用藥，各顯其效

通過分析發(fā)現(xiàn)，山楂的使用在治療 MAFLD 的藥物中出現(xiàn)頻數(shù)最高，其次為丹參，再者為澤瀉、茯苓、白術(shù)，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)山楂具有健胃消食，為消化油膩肉食積滯之要藥，一項(xiàng)研究對(duì)其主要活性成分及其作用核心靶點(diǎn)分析發(fā)現(xiàn)，山楂可能通過作用于環(huán)氧化酶靶點(diǎn)控制炎癥反應(yīng)，從而恢復(fù)肝臟正常脂質(zhì)代謝，通過雄激素受體靶點(diǎn)，調(diào)控脂質(zhì)代謝[9]，因此，對(duì)于 MAFLD 采用降脂消脂的方劑出現(xiàn)頻率較高。丹參具有祛瘀、止痛、活血、調(diào)脂、降壓的功效，從丹參中所提取的丹參酮ⅡA 通過調(diào)節(jié)相關(guān)膽固醇基因的表達(dá)等減少肝臟內(nèi)炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)積累[10]。澤瀉味甘、淡，性寒，有利水、滲濕、泄熱之功，有研究發(fā)現(xiàn)澤瀉提取物能夠通過抑制 JNK 信號(hào)通路，以及抑制脂肪變性肝細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)從而起到治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的效果[11]。茯苓、白術(shù)健脾化濕利水，程玥等[12]研究發(fā)現(xiàn)茯苓提取物，茯苓多糖可能通過增強(qiáng)肝臟抗氧化能力、抑制肝臟部位炎癥因子的釋放發(fā)揮很好的保肝作用。車財(cái)妍等[13]經(jīng)過深入研究后證實(shí)白術(shù)的主要活性成分白術(shù)多糖能明顯改善 NAFLD 大鼠肝組織病理損傷，有降低三酰甘油、游離脂肪酸、轉(zhuǎn)氨酶的功效。

經(jīng)對(duì)藥味、藥性、歸經(jīng)的用藥規(guī)律統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，藥味以苦、甘、辛居多，藥性以微寒、溫、平居多，中藥歸經(jīng)主要脾、肝，其次為肺、胃經(jīng)?？啵苄?、能燥、能堅(jiān)，有瀉下、瀉火、降氣、燥濕等功效和藥用，如丹參、黃芩、大黃等。甘，能補(bǔ)、能和、能緩，有補(bǔ)益、和中、調(diào)和藥性及緩急止痛等功效和藥用，如白術(shù)、山楂、茯苓、甘草。MAFLD 的根本在于肝脾腎功能受損，痰濕瘀為之標(biāo)，在藥性的選用中，運(yùn)用微寒藥為多，旨在清泄肝郁、濕聚及痰瘀所致之熱;李東垣言“脾胃之氣既傷而諸病所由生”，故以溫藥健脾以振奮后天之本脾胃之氣;吳鞠通在《溫病條辨·治病法論》言：“中焦如衡，非平不安”，故佐以少許平性之藥可起培土扶木、調(diào)氣和中之功。徐靈胎說“藥有個(gè)性之專長(zhǎng)，方有合群之妙用”，從臨床運(yùn)用中，方劑功效并不是方中藥味功用的疊加，需在中醫(yī)辨證、立法、選方、用藥環(huán)節(jié)中不斷思考得出。《難經(jīng)》指出：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。肝失疏泄，木不疏土，致脾失健運(yùn)，脂濁痰濕內(nèi)生，內(nèi)聚于肝形成脂肪肝。故臨床用藥多以健脾助運(yùn)、疏肝理氣、燥濕化痰。

通過分析發(fā)現(xiàn)，治療 MAFLD 藥物功效包括利水滲濕、清熱解毒、潤(rùn)腸通便、消食和胃、行氣散瘀、活血祛瘀、燥濕化痰等，按照中醫(yī)辨證論治原則，從對(duì)因治療和對(duì)癥治療的角度分析，這些功效與MAFLD病癥相應(yīng)。肝郁氣滯或脾胃受損、脾失健運(yùn)，導(dǎo)致濕濁內(nèi)停，可采用利水滲濕法，如茯苓、澤瀉;濕邪日久郁而化熱，出現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)，可采用清熱解毒法，如赤芍;聚濕生痰，痰阻血瘀，至痰瘀互結(jié)，可采用行氣散瘀、活血化瘀法，如郁金、丹參;本病多于飲食不潔、喜食肥甘厚味、體肥之人密切相關(guān)，可采用潤(rùn)腸通便、消食和胃法，如決明子、山楂、麥芽。

通過對(duì)91首方劑中藥組方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)中藥配伍組合中出現(xiàn)頻數(shù)最高的分別是“決明子-山楂”“郁金-丹參”“郁金-山楂”3組藥對(duì)，山楂消食和胃、行氣散瘀、化濁降脂，決明子清肝、潤(rùn)腸通便，王曉慧等[14]以86種藥食兩用中藥為研究對(duì)象，通過分析近5年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)目前藥食兩用中藥及其有效成分抗肝損傷作用及機(jī)制，發(fā)現(xiàn)山楂、決明子或其有效成分能通過降酶、抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化以及抑制脂質(zhì)化對(duì)肝損傷起保護(hù)抑制作用。丹參、山楂、郁金主要起活血化瘀的作用，肝臟瘀血祛除，則血行通暢，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明活血化瘀藥具有改善肝臟微循環(huán)和抗炎作用，可用于非酒精性脂肪肝的防治[15]。通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在治療代謝相關(guān)脂肪性肝病時(shí)強(qiáng)調(diào)以健脾滲濕、疏肝解郁為主，佐以清熱、化痰、活血。

本研究發(fā)現(xiàn)，目前中醫(yī)臨床對(duì)于代謝相關(guān)脂肪性肝病的中藥組方種類繁多，且臨床效果顯著。均以遵循辨證論治、標(biāo)本兼顧之則，既補(bǔ)肝脾之氣，促肝升發(fā)、助脾健運(yùn)，亦強(qiáng)調(diào)氣滯、濕濁、痰瘀等病理因素的致病性，予以疏肝理氣、利水滲濕、清熱解毒、燥濕化痰、活血化瘀等治療。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，比較詳盡地分析了當(dāng)代醫(yī)家治療代謝相關(guān)脂肪性肝病的用藥配伍規(guī)律，將有助于獲得其組方配伍的規(guī)律性認(rèn)識(shí)和相關(guān)古方的臨床選用經(jīng)驗(yàn)。由于本研究數(shù)據(jù)庫的選擇相對(duì)局限，且研究不夠深入，結(jié)果還有待進(jìn)一步完善。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Eslam M，Sanyal AJ，George J，et al .MAFLD： aconsensus-driven proposed nomenclat-ure for metabolic associated fatty liver disease[J].Gastroenterology，2020，158（7）：1999-2014.

[2] Eslam M，Newsome PN，Sarin SK，et al .A newdefinition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease： an international expert consensus statement[J]. J Hepatol，2020，73（1）：202-209.

[3]吳藍(lán)藍(lán)，戈宏焱，梁東亮，等.非酒精性脂肪性肝病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2021，19（13）：193-196.

[4] YOUSSEF NA，ABDELMALEK MF，BINKS M，et al.Associations of depression， anxiety and antidepressants with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease[J].Liver Int，2013，33（7）：1062-1070.

[5] Zeng MD，F(xiàn)an JG，Lu LG，et al.Guidelines for thediagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver diseases[J].J Dig Dis，2008，9（2）：108-112.

[6]高學(xué)敏，張廷模，張俊榮，等.中藥學(xué)[M].北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2007：5161.

[7]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典[M].1部.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2015.

[8]李軍祥，陳誩，王允亮.非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2017年）[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2017，25（11）：805-811.

[9]林道斌，楊華，程亞偉.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)山楂治療非酒精性脂肪肝病主要活性成分及潛在靶點(diǎn)分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2020，26（12）：1787-1794.

[10] 張誼，王立暉，王惠霞，等.丹參酮Ⅱ A 在肝臟疾病中的作用及其新劑型的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2020，36（5）：596-599.

[11] 龔杰，丁巖，干仲元，等.澤瀉提取物對(duì)大鼠非酒精性脂肪肝的治療作用[J].中國(guó)比較醫(yī)學(xué)雜志，2018，28（7）：68-76.

[12] 程玥，丁澤賢，張?jiān)?，?不同茯苓提取物對(duì)急性肝損傷小鼠的保護(hù)作用[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，39（4）：73-77.

[13] 車財(cái)妍，李紅山，應(yīng)豪，等.白術(shù)多糖對(duì)非酒精性脂肪性肝炎的防治作用研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（7）：1801-1803，1924.

[14] 王曉慧，楊波，周忠光，等.藥食兩用中藥及活性成分抗肝損傷研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，23（5）：138-141.

[15] 杭傳珍.活血化瘀治則的藥理學(xué)基礎(chǔ)[J].中醫(yī)臨床研究，2019，11（1）：34-35.

（收稿日期：2022-01-11）