血清白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、活性氧在食管癌術(shù)后并發(fā)心房顫動(dòng)患者體內(nèi)表達(dá)水平及檢測(cè)意義

何 蕓,張衛(wèi)衛(wèi),孔祥云

(西安市第一醫(yī)院,陜西 西安710002)

心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)房顫)是普外科術(shù)后患者中發(fā)生率較高的術(shù)后并發(fā)癥，是一種以不協(xié)調(diào)性心房激活所致心臟功能惡化為臨床特征的室上性快速性心律失常。相關(guān)報(bào)道指出，食管癌手術(shù)患者中約15%～25%會(huì)在術(shù)后并發(fā)房顫，且主要發(fā)生于術(shù)后 3 d內(nèi)[1-2]。術(shù)后并發(fā)房顫不僅會(huì)增加診療費(fèi)用，延長(zhǎng)住院時(shí)間，且增加肺栓塞、腦卒中、心源性猝死、甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)[3]。因此，明確食管癌術(shù)后并發(fā)房顫的生理病理機(jī)制，提早預(yù)測(cè)和識(shí)別術(shù)后房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并在此基礎(chǔ)上做好預(yù)防，對(duì)于改善食管癌術(shù)后患者預(yù)后具有重要臨床和社會(huì)價(jià)值。目前，關(guān)于食管癌術(shù)后并發(fā)房顫的機(jī)制尚未完全明確，但以往對(duì)于房顫的研究多顯示，機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激損傷在房顫的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[4-5]。白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是臨床研究較多且透徹的炎癥因子，參與機(jī)體時(shí)相反應(yīng)、免疫反應(yīng)[6-7]。相關(guān)研究顯示，機(jī)體IL-6和TNF-α從電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)兩方面促使房顫的發(fā)生發(fā)展[8]?；钚匝踝杂苫?Reactive oxide species，ROS)是機(jī)體氧化反應(yīng)所產(chǎn)生的，具有強(qiáng)化性的化合物，其會(huì)對(duì)心臟縫隙連接蛋白和離子動(dòng)刀蛋白表達(dá)產(chǎn)生影響，故認(rèn)為與心房肌電重塑有關(guān)[9]。本研究旨在分析食管癌患者術(shù)后血清IL-6、TNF-α和ROS水平與并發(fā)房顫的相關(guān)性，探索其在預(yù)測(cè)房顫發(fā)生中的價(jià)值，以期為食管癌術(shù)后并發(fā)房顫的發(fā)生和治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2020年12月在本院接受手術(shù)治療且術(shù)后并發(fā)房顫的50例患者為觀察組；并收集同期接受手術(shù)治療但術(shù)后心功能正常的50例患者為對(duì)照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：兩組術(shù)前均無(wú)心律失常病史；食管癌患者無(wú)手術(shù)禁忌證；觀察組術(shù)后3 d連續(xù)心電監(jiān)測(cè)顯示異常或3 d后出現(xiàn)心臟不適，并經(jīng)心電圖等檢查確診為房顫；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他可能影響相關(guān)指標(biāo)表達(dá)水平的疾?。淮嬖谀到y(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾??；近6個(gè)月內(nèi)存在手術(shù)創(chuàng)傷史；近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗炎及抗氧化等治療；術(shù)前合并心肌病、心臟瓣膜病、類(lèi)風(fēng)濕性心臟病和冠心病等疾??；不愿參與此類(lèi)型研究或已參與其他類(lèi)似研究。本研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)審核標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料：收集整理兩組研究對(duì)象的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI，≥28 kg/m2為肥胖)、吸煙史、慢性病史(糖尿病、高血壓)、腫瘤部位、病灶大小、手術(shù)入路、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量。

1.2.2 心功能測(cè)定：術(shù)畢次日全數(shù)字彩色多普勒超聲診斷儀(型號(hào)：BLS-X8，徐州貝爾斯電子科技有限公司)測(cè)定兩組研究對(duì)象左室射血分?jǐn)?shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心房?jī)?nèi)徑(Left atrial diameter，LAD)、左心房容積(Left atrial volume，LAV)。

1.2.3 血清指標(biāo)測(cè)定：于納入者術(shù)畢次日，抽取各組受試者外周靜脈血樣3～5 ml，低速離心分離血清，磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定其血清B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP，武漢明德生物科技股份有限公司)，酶聯(lián)免疫測(cè)定IL-6、TNF-α(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司)，熒光探針測(cè)定血清ROS(北京百奧萊博科技有限公司)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較選擇t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]形式描述，組間比較選擇χ2檢驗(yàn)。危險(xiǎn)因素分析用Logistic回歸分析，預(yù)測(cè)價(jià)值分析用受試者工作特征曲線(ROC)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組人口學(xué)、病理學(xué)資料和手術(shù)情況比較 見(jiàn)表1。兩組性別、吸煙、合并糖尿病人數(shù)、病灶大小和術(shù)中出血量≥800 ml者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，但觀察組年齡≥65歲、肥胖、合并高血壓、腫瘤位于食管下段、左側(cè)手術(shù)入路者占比顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)，手術(shù)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，術(shù)后LVEF水平明顯低于對(duì)照組，LAD和LAV明顯大于對(duì)照組(均P<0.05)。

表1 兩組人口學(xué)、病理學(xué)資料和手術(shù)情況比較

續(xù) 表

2.2 兩組治療前后血清指標(biāo)變化比較 見(jiàn)表2。術(shù)前，兩組血清BNP、IL-6、TNF-α和ROS水平間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；與術(shù)前比，對(duì)照組IL-6、TNF-α和ROS水平明顯升高，觀察組BNP、IL-6、TNF-α和ROS明顯升高(均P<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清指標(biāo)變化比較

2.3 影響患者術(shù)后并發(fā)房顫多因素分析 見(jiàn)表3。以術(shù)后并發(fā)房顫為因變量Y(賦值：否=0，是=1)，結(jié)果1和術(shù)后血清指標(biāo)為自變量X(賦值:年齡<65歲記為0，≥65歲記為1；肥胖：否=0，是=1；高血壓：否=0，是=1；腫瘤部位：上中段=0，下段=1；手術(shù)入路：右=0，左=1；其余計(jì)量資料原值帶入)進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前合并高血壓、手術(shù)入路、術(shù)后LAD、LAV、血清BNP、IL-6、TNF-α、ROS水平均是影響患者術(shù)后并發(fā)房顫的危險(xiǎn)因素，LVEF為保護(hù)性因素(均P<0.05)。

表3 影響患者術(shù)后并發(fā)房顫多因素分析

2.4 血清IL-6、TNF-α、ROS預(yù)測(cè)食管癌術(shù)后并發(fā)房顫的價(jià)值 見(jiàn)表4(圖1)。ROC曲線分析顯示，食管癌患者術(shù)后血清IL-6、TNF-α和ROS水平均在預(yù)測(cè)其房顫發(fā)生方面具有一定價(jià)值(均P<0.05)。

圖1 預(yù)測(cè)食管癌術(shù)后并發(fā)房顫ROC曲線

表4 血清IL-6、TNF-α、ROS預(yù)測(cè)食管癌術(shù)后并發(fā)房顫的價(jià)值

3 討 論

食管癌是我國(guó)發(fā)病率和病死率分別位居第六位和第四位的高發(fā)性惡性腫瘤。手術(shù)切除作為臨床治療食管癌的主要方式，能有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高其生活質(zhì)量，但仍有部分患者術(shù)后早期會(huì)并發(fā)諸如房顫、肺部感染等并發(fā)癥[10]。房顫的發(fā)生雖不會(huì)直接危及到手術(shù)患者生命，但心室功能異常會(huì)嚴(yán)重影響患者血流動(dòng)力學(xué)，增加其心腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。做好食管癌患者術(shù)后房顫的防治意義重大，而探究房顫發(fā)生生理病理基礎(chǔ)是提高防治效果的關(guān)鍵。

IL-6是兼具抗炎和促炎雙重功效的炎癥介質(zhì)，主可由單核-巨噬細(xì)胞、活化的T細(xì)胞/B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成釋放，具有刺激活化B細(xì)胞增殖、分泌抗體，刺激T細(xì)胞增殖、肝細(xì)胞合成急性期蛋白，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)等功效[13]。以往研究顯示，慢性房顫患者心房組織中IL-6水平顯著高于正常人群，且其表達(dá)水平與LAD呈極強(qiáng)正相關(guān)(r=0.94)[14]。Liu等[15]研究證實(shí)，IL-6與術(shù)后房顫間存在因果關(guān)系，IL-6是術(shù)后早期通過(guò)pSTAT3途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化的關(guān)鍵前提，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致術(shù)后房顫易感性增加的主要原因，可作為預(yù)測(cè)心包引流術(shù)后并發(fā)房顫的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。TNF-α主要來(lái)自于單核巨噬細(xì)胞，具有誘導(dǎo)正常細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，參與脂肪組織炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子[16]。曹威等[17]在非結(jié)構(gòu)性房顫病理研究中發(fā)現(xiàn)，心房血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平與該類(lèi)房顫發(fā)生密切相關(guān)，且房顫發(fā)病持續(xù)時(shí)間越久，血清IL-6和TNF-α表達(dá)水平越高，指出兩者可作為房顫持續(xù)發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。Guannan等[18]研究顯示，向右前神經(jīng)叢注射微量TNF-α，后者可通過(guò)增加神經(jīng)叢活動(dòng)，構(gòu)建房顫犬模型，提示機(jī)體TNF-α以上增高與房顫發(fā)生密切相關(guān)。ROS是機(jī)體中的重要信使分子，對(duì)于心肌細(xì)胞而言，其主要來(lái)源于一氧化碳合成酶、線粒體等。研究證實(shí)，臨床常見(jiàn)的肥胖、冠心病、心力衰竭、吸煙酗酒等誘發(fā)的房顫發(fā)生均與機(jī)體ROS過(guò)量生成積累有關(guān)[19]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后兩組血清IL-6、TNF-α、ROS水平明顯高于術(shù)前，該結(jié)果與郭建峰等[20]報(bào)道結(jié)果相似。分析原因，術(shù)中麻醉、腫瘤切除及傷口縫合等操作均會(huì)對(duì)機(jī)體局部組織結(jié)構(gòu)造成不同程度損傷，從而誘發(fā)機(jī)體炎癥性應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血清中IL-6、TNF-α、ROS水平高于術(shù)前。觀察組術(shù)后血清IL-6、TNF-α、ROS水平高于對(duì)照組，且其高表達(dá)是術(shù)后房顫發(fā)生的危險(xiǎn)因素。分析原因，房顫的發(fā)生不僅食管癌患者年齡、體重、合并慢性病情況相關(guān)，同時(shí)與病灶部位、手術(shù)入路、手術(shù)時(shí)間等因素相關(guān)[1，3]。食管癌病灶位于胸下段者腫塊正好處于心臟的左心房部位，腫瘤切除過(guò)程中對(duì)食管和腫塊的游歷過(guò)程，會(huì)直接刺激到心包和左心房，加重手術(shù)操作對(duì)機(jī)體的刺激和損傷；選擇左側(cè)胸腔作為食管癌手術(shù)入路，不可避免會(huì)傷及肺門(mén)血管、胸腔主動(dòng)脈和心臟，尤其是肺靜脈區(qū)域和左心房的壓迫和牽拉性損傷，這些損傷會(huì)導(dǎo)致局部巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等激活，合成釋放炎癥介質(zhì)；此外，手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，預(yù)示手術(shù)操作難度大，處理面積大，涉及組織范圍廣，尤其對(duì)心包、肺門(mén)靜脈、左心房等部位，這些因素均會(huì)影響到機(jī)體細(xì)胞代謝異常，加重體內(nèi)氧化炎癥損傷，增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[21]。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示，術(shù)后次日血清IL-6、TNF-α、ROS水平均在食管癌術(shù)后房顫發(fā)生的預(yù)測(cè)中均具有較好靈敏度和特異度。

綜上所述，食管癌術(shù)后并發(fā)房顫者體內(nèi)術(shù)后早期IL-6、TNF-α和ROS表達(dá)水平顯著升高，臨床可通過(guò)監(jiān)測(cè)術(shù)后早期血清IL-6、TNF-α和ROS含量預(yù)測(cè)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)臨床可通過(guò)深入探究抗炎、抗氧化治療機(jī)制和作用靶位點(diǎn)，及時(shí)對(duì)房顫發(fā)生高?；颊呓o予針對(duì)性干預(yù)，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，降低患者痛苦和家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。