柴胡加龍骨牡蠣湯對卒中后抑郁患者單胺類、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平的影響

張軍鋒，范遠，郭長江，宋漢秋

（焦作市中醫(yī)院，河南 焦作 454150）

腦卒中是臨床常見腦血管疾病，多由腦部血液循環(huán)障礙，腦組織缺血、缺氧導致的神經(jīng)損傷［1］。腦卒中后抑郁是腦卒中常見并發(fā)癥，是一種情感障礙性疾病，指卒中發(fā)生后患者開始產(chǎn)生抑郁情緒，主要臨床表現(xiàn)為精神疲憊、思維遲緩、喜怒無常、情緒低落、不愛運動、悲觀自閉等。研究表明，腦卒中患者中產(chǎn)生抑郁的幾率為40%～50%，嚴重影響患者身心健康［2－3］。西醫(yī)常給予卒中后抑郁患者單胺氧化酶抑制劑、5－羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物治療，臨床療效不甚理想。卒中屬“中風”范疇，卒中后抑郁屬“郁證”范疇，為中風患者臟腑功能失調(diào)，氣機逆亂，加上思慮過度，使肝氣郁結、脾胃失和，腦神失養(yǎng)、心神失守［4］。柴胡加龍骨牡蠣湯具有疏肝解郁、健脾益胃、養(yǎng)心安神之功，故本次研究旨在觀察柴胡加龍骨牡蠣湯對卒中后抑郁患者的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月—2021年3月于焦作市中醫(yī)院治療的90 例卒中后抑郁患者，依據(jù)隨機數(shù)字表分為研究組和參照組，每組各45 例。研究組中女性患者20 例，男性患者25 例；年齡（63.82±3.32）歲；病程（16.51±3.32）個月。參照組中女性患者21例，男性患者24例；年齡（63.13±3.21）歲；病程（16.54±3.28）個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)焦作市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（批準號：20210084）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

腦卒中診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中相關標準。①起病急；②當影像學有責任病灶時，體征或癥狀維持時間不限，當缺乏影像學責任病灶，體征或癥狀需維持24 h以上；③局灶神經(jīng)功能缺損（語言障礙、肢體或面部麻木或無力等）；④腦MRI/CT排除腦出血；⑤排除非血管性病因。

抑郁癥診斷符合《中國精神障礙分類與診斷標準》［6］標準。①無愉快感，興趣喪失；②有內(nèi)疚、自責感，自我評價過低；③精神運動激越或遲滯；④睡眠障礙；⑤有自傷、自殺行為，反復產(chǎn)生想死念頭；⑥體質(zhì)量明顯減輕，食欲降低；⑦自覺思考能力下降或聯(lián)想困難；⑧性欲減退；⑨疲乏感或精力減退。出現(xiàn)4 項以上的癥狀即可確診。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學》［7］制定，符合肝氣郁結型。胸脅脹痛，痛無定處，胸部痞滿，情緒不寧，不思飲食，脘悶噯氣，大便不調(diào)，舌苔薄膩，脈弦。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②腦卒中恢復期；③35分＜漢密爾頓抑郁量表（HAMD）＜20 分；④患者及家屬簽署同意書；⑤年齡50～80歲；⑥2個月內(nèi)未接受卒中后抑郁相關治療；⑦無語言及嚴重認知障礙。

1.4 排除標準

①合并臟腑功能不全、凝血功能障礙、感染病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病患者；②嚴重抑郁癥、精神、意識障礙無法正常溝通者；③對本次治療藥物有用藥禁忌或過敏者；④正在參與其他試驗研究或臨床治療者。

1.5 治療方法

參照組：給予常規(guī)血壓、血糖、血脂控制，進行抗血小板、調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、糾正電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)神經(jīng)、預防腦水腫、降低顱內(nèi)壓等常規(guī)對癥治療。服用鹽酸舍曲林片（曲優(yōu)，海南萬特制藥有限公司，H20080019），每日1次，早晚均可，每次50 mg，連續(xù)治療2個月。

研究組：在參照組基礎上聯(lián)合柴胡加龍骨牡蠣湯治療。組方：柴胡20 g，姜半夏10 g，黨參10 g，黃芩10 g，茯苓15 g，桂枝10 g，龍骨15 g，牡蠣15 g，生大黃10 g，生姜15 g和紅棗15 g。藥物由本院中藥制劑室統(tǒng)一煎制，每日1 劑，每劑煎制400 mL，分早、晚2 次口服，連續(xù)治療2個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 血清單胺類、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平

分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL（清晨），采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由南京信帆生物技術有限公司提供）檢測兩組患者5－羥色胺（5－HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)γ－氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（GLU）、白細胞介素－1β（IL－1β）、干擾素－γ（IFN－γ）和白細胞介素－17a（IL－17a）水平。

1.6.2 抑郁程度評價

分別于治療前和治療后采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）對患者進行評價。此表含有精神焦慮、自知力、自殺傾向、入睡困難、抑郁情緒、工作等17個項目，總分為68分。35分以上為嚴重抑郁，20分以上為中度抑郁，8分以上為輕度抑郁，小于8分為正常。

1.6.3 神經(jīng)功能缺損情況評價

分別于治療前和治療后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對患者進行評價。此表包含意識水平、指令配合度、眼球活動、視野、共濟失衡、感覺、語言表達、構音障礙、忽視癥等11 個項目，總分42 分，分數(shù)越高，神經(jīng)功能缺損越嚴重。

1.6.4 睡眠障礙情況評價

分別于治療前和治療后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）對患者進行評價。此表包括睡眠障礙、睡眠效率、睡眠時間等6個項目，總分18分，評分越高，睡眠質(zhì)量越差。

1.6.5 生活質(zhì)量評價

分別于治療前和治療后采用腦卒中專門化生存質(zhì)量量表（SS－QOL）對患者進行評價。此表全面考察社會生活、思維能力、生活能力、上肢功能、體能、自理能力、運動、語言等，總分為100分，分數(shù)越高，生活質(zhì)量越好。

1.7 臨床療效判定標準

參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］制定。痊愈：患者情緒恢復正常，精神疲憊、失眠等臨床癥狀消失，PSQI評分減少≥90%；好轉：患者情緒基本穩(wěn)定，精神疲憊、失眠等臨床癥狀減輕，90%＞PSQI評分減少≥30%；無效：患者情緒、精神疲憊、失眠等臨床癥狀均無改善，PSQI評分減少＜30%?？傆行蕿槿屎秃棉D率之和。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)數(shù)據(jù)資料采用秩和檢驗，計量數(shù)據(jù)資料采用t檢驗，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后NSE、BDNF、GABA、GLU 水平比較

治療前，兩組患者NSE、BDNF、GABA、GLU 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NSE、GLU 水平均降低（P＜0.05），且研究組NSE、GLU 水平低于參照組（P＜0.05）；兩組患者BDNF、GABA 水平升高（P＜0.05），且研究組BDNF、GABA 水平高于參照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后NSE、BDNF、GABA、GLU水平比較（±s）

表1 兩組治療前后NSE、BDNF、GABA、GLU水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與參照組治療后相比，bP ＜0.05。

組別參照組研究組例數(shù)45 45時間治療前治療后治療前治療后NSE（μg/L）11.03±2.65 8.98±2.09a 11.11±2.81 5.25±1.23ab BDNF（mg/mL）8.31±2.13 13.66±3.84a 8.45±2.19 19.49±4.53ab GABA（mmol/mL）3.03±0.85 4.98±1.19a 3.17±0.89 5.12±1.52ab GLU（mmol/mL）22.31±6.23 18.66±5.04a 22.17±6.09 13.12±4.16ab

2.2 兩組患者治療前后5－HT、NE、DA水平比較

治療前，兩組患者5－HT、NE、DA 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者5－HT、NE、DA 水平均升高（P＜0.05），研究組5－HT、NE、DA水平高于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后5－HT、NE、DA水平比較（±s）

表2 兩組治療前后5－HT、NE、DA水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與參照組治療后相比，bP ＜0.05。

組別參照組研究組例數(shù)45 45時間治療前治療后治療前治療后5－HT（μg/mL）78.03±3.45 85.98±4.09a 77.81±3.21 93.25±5.23ab NE（mol/L）4.31±1.13 5.66±1.84a 4.45±1.19 7.49±2.03ab DA（nmol/L）554.03±21.85 669.98±25.19a 553.17±20.59 695.12±31.52ab

2.3 兩組患者治療前后IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平比較

治療前，兩組患者IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平均減低（P＜0.05），研究組IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平低于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后IL－1β、IFN－γ、IL－17a水平比較（±s）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與參照組治療后相比，bP ＜0.05。

組別參照組研究組例數(shù)45 45時間治療前治療后治療前治療后IL－1β（ng/L）38.03±6.23 29.98±4.12a 38.51±6.15 20.25±3.56ab IFN－γ（μg/L）3.11±0.85 1.66±0.44a 2.95±0.79 1.09±0.28ab IL－17a（μg/L）19.03±5.25 15.98±4.19a 19.27±5.59 11.12±3.52ab

2.4 兩組患者治療前后HAMD、NIHSS、PSQI、SSQOL評分比較

治療前，兩組患者HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者HAMD、NIHSS、PSQI評分均減低（P＜0.05），研究組HAMD、NIHSS、PSQI評分低于參照組（P＜0.05）；兩組患者SS－QOL 評分均升高（P＜0.05），研究組SS－QOL評分高于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL評分比較（±s，分）

表4 兩組治療前后HAMD、NIHSS、PSQI、SS－QOL評分比較（±s，分）

注：與本組治療前相比，aP ＜0.05；與參照組治療后相比，bP ＜0.05。

組別參照組研究組例數(shù)45 45時間治療前治療后治療前治療后HAMD 26.03±5.35 10.18±2.59a 25.91±5.21 8.25±1.23ab NIHSS 18.11±4.12 13.66±3.25a 17.95±4.01 9.09±2.53ab PSQI 12.03±3.25 8.18±2.19a 12.27±3.59 6.12±1.72ab SS－QOL 52.79±10.82 68.55±13.75a 53.15±11.15 80.82±15.23ab

2.5 兩組臨床療效比較

研究組總有效率為95.56%，參照組總有效率為82.22%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組臨床療效比較

3 討論

抑郁是腦卒中的常見并發(fā)癥，患者不僅伴隨睡眠障礙、情緒低落、興趣喪失、絕望感等，長期抑郁還會影響患者康復、增加患者病死率，為家屬及社會增加沉重負擔［9－10］。卒中后抑郁的生理病理機制為腦缺血引起的神經(jīng)生物學功能障礙，與神經(jīng)遞質(zhì)釋放、炎性細胞因子、神經(jīng)解剖因素等密切相關［11］。研究顯示，特定腦區(qū)參與情感的調(diào)控，抑郁與特定腦區(qū)結構病變密切相關，抑郁癥的功能變化主要表現(xiàn)在基底神經(jīng)節(jié)、額葉結構、海馬、丘腦、島葉、扣帶回、腹側紋狀體等，其中額葉前皮質(zhì)在情感認知活動中起關鍵作用，當腦卒中發(fā)作，該區(qū)域腦細胞組織發(fā)生缺血、缺氧損傷，則易產(chǎn)生抑郁［12－13］。單胺類神經(jīng)遞質(zhì)參與效應細胞及神經(jīng)細胞之間的信息傳遞，通過基底神經(jīng)節(jié)、丘腦等映射到海馬區(qū)及額葉大腦皮質(zhì)，協(xié)調(diào)機體情緒、情感及生理功能，腦卒中產(chǎn)生的神經(jīng)細胞壞死，可降低患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，降低外周交感神經(jīng)興奮性，產(chǎn)生抑郁［14－15］。卒中后炎性細胞激活與浸潤，可引起強烈免疫應答反應，損傷神經(jīng)元，影響下丘腦－垂體－腎上腺軸系統(tǒng)，促進單胺類遞質(zhì)分解代謝，導致抑郁［16－17］。

中風患者臟腑功能失調(diào)，氣機逆亂，加上思慮過度，易產(chǎn)生肝氣郁結，氣滯化火，上擾腦竅心神，下擾脾胃，致以脾胃失和，水谷精微運化失司，久而生痰，痹阻經(jīng)脈，蒙蔽腦竅，腦神失養(yǎng)，心神失守而發(fā)?。?8］。治療需調(diào)理臟腑、疏肝健脾、解郁、鎮(zhèn)靜安神。柴胡加龍骨牡蠣湯始載于《傷寒論》，方中柴胡疏肝解郁、和解表里，為君藥；牡蠣祛瘀強肝、軟堅散結、重鎮(zhèn)安神，茯苓養(yǎng)心安神、健脾利水，為臣藥；龍骨鎮(zhèn)靜安神，姜半夏開胸散結、燥濕，制大黃逐瘀通經(jīng)、泄熱活血，桂枝通脈、活血合營，黨參益氣健脾，生姜健脾益胃，黃芩燥濕瀉火，為佐藥；紅棗養(yǎng)肝健脾、益氣養(yǎng)血、安神，為使藥。諸藥合用，共達疏肝解郁、健脾祛濕、活血通絡、養(yǎng)心安神之功。現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡含有柴胡皂苷，柴胡皂苷可調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，降低膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性，提升5－HT水平，產(chǎn)生抗抑郁作用［19］。

神經(jīng)功能損傷可導致神經(jīng)遞質(zhì)表達失衡，是卒中患者產(chǎn)生抑郁的主要原因［20］。NSE 分布于腦膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、神經(jīng)元，是神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關蛋白，當腦神經(jīng)細胞受損，可以從神經(jīng)元釋放進入腦脊液，經(jīng)血腦屏障釋放，在血液中水平急劇升高［21］。BDNF 為腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，可改變神經(jīng)元病理狀態(tài)，對于已經(jīng)受損神經(jīng)元有促進其再生及分化的作用，也可防止未受損神經(jīng)元受損［22］。腦卒中患者病灶周圍存在氨基酸興奮性/抑制性表達失衡，表現(xiàn)為抑制性氨基酸GABA 降低，興奮性氨基酸GLU 升高，其失衡程度越大，患者腦組織損傷越嚴重，進而產(chǎn)生抑郁［23］。本研究結果表明，研究組NSE、GLU 水平低于參照組，BDNF、GABA 水平高于參照組，說明柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁，可調(diào)節(jié)患者氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，減少神經(jīng)損傷。

5－HT、NE、DA 屬于單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，5－HT 是一種可令人產(chǎn)生愉悅的神經(jīng)遞質(zhì)，高濃度5－HT 可加快5－HT 前體物質(zhì)滲入大腦，促進轉移中樞神經(jīng)，調(diào)節(jié)患者焦慮抑郁情緒。NE 由腦內(nèi)腎上腺素能神經(jīng)末梢、交感神經(jīng)后神經(jīng)元分泌，屬于腎上腺產(chǎn)物，可調(diào)控人體情緒、記憶、睡眠和學習，可作用于突觸后膜α1受體，表現(xiàn)為心情愉悅、覺醒、意識清晰。DA 是NE 的前體，可參與精神活動，其水平低下可產(chǎn)生抑郁情緒［24－25］。研究組5－HT、NE、DA 水平均高于參照組，說明柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁，可提升單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平。

炎性細胞因子與卒中后抑郁密切相關，其可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平，IFN－γ 由Th1 細胞分泌，可調(diào)節(jié)免疫應答，參與炎癥反應；IL－17a 由Th17 細胞分泌，是一種促炎因子，可促進機體炎癥損傷。IL－1β 是一種促炎因子，由活化單核細胞分泌，可參與T 淋巴細胞的增殖及分化，誘導機體炎癥。上述細胞因子可激活相應淋巴細胞及免疫細胞，產(chǎn)生應激事件，激活丘腦－垂體－腎上腺軸，誘導相應受體功能改變，從而產(chǎn)生抑郁［26］。研究組IL－1β、IFN－γ、IL－17a 水平均低于參照組，說明柴胡加龍骨牡蠣湯可抑制炎性因子水平。研究組HAMD、NIHSS、PSQI 評分均低于參照組，SS－QOL 評分高于參照組，總有效率高于參照組，說明柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁，可明顯改善患者情緒及神經(jīng)功能，提升患者睡眠、生活質(zhì)量及臨床療效。

綜上所述，柴胡加龍骨牡蠣湯治療卒中后抑郁，可調(diào)節(jié)患者氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，減少神經(jīng)損傷，抑制炎性因子水平，提升單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，改善患者情緒，提升患者睡眠質(zhì)量、生活質(zhì)量，值得推廣。