化療誘導(dǎo)周圍神經(jīng)毒性的中西醫(yī)治療進(jìn)展

倪 雪 孫 濤

1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)(遼寧 沈陽 110000);2.遼寧省腫瘤醫(yī)院(遼寧 沈陽 110000)

化療藥是治療惡性腫瘤的常用藥物之一,通過給予患者化學(xué)藥物殺滅與抑制腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到治療效果。但由于化學(xué)藥物藥效過強(qiáng),通常會對患者自身的正常細(xì)胞造成殺傷,引起患者出現(xiàn)各種不良反應(yīng)。常見的化療藥物有蛋白酶體抑制劑、紫杉烷類、長春花堿類、鉑類?；熣T導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變(CIPN)是化學(xué)治療過程中常見的不良反應(yīng),主要癥狀為手腳麻木、刺痛、肌肉痙攣等[1-2]。研究發(fā)現(xiàn),CIPN癥狀輕重及持續(xù)時間與藥物在體內(nèi)蓄積量相關(guān)。嚴(yán)重者在化療結(jié)束后3～6個月依然有慢性、持續(xù)性發(fā)作。周圍神經(jīng)系統(tǒng)缺少血腦屏障是CIPN產(chǎn)生的主要原因,大量藥物蓄積在背根神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元、施萬細(xì)胞等處,誘發(fā)細(xì)胞變性、凋亡。氨磷汀、加巴噴丁等是治療CIPN的常用藥,雖有緩解效果但長期服用伴有嗜睡、疲勞等副作用。近幾年,中醫(yī)治療CIPN的效果得到肯定,中醫(yī)藥療法在緩解癥狀的同時能夠?qū)⒏弊饔媒档阶畹?。本文現(xiàn)將CIPN的產(chǎn)生機(jī)制及治療藥物進(jìn)行總結(jié),為臨床用藥提供參照。

1 西醫(yī)對CIPN病機(jī)的認(rèn)識及治療

1.1離子通道異常 疼痛信號傳遞依賴電壓門控離子通道和受體門控離子通道。周圍神經(jīng)損傷后離子通道異常,導(dǎo)致Na+、Ca2+等疼痛相關(guān)遞質(zhì)釋放出現(xiàn)變化。線粒體是Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)的主要細(xì)胞器,Ca2+穩(wěn)態(tài)對ATP合成、細(xì)胞凋亡、胞質(zhì)內(nèi)鈣信號調(diào)節(jié)有重要意義。奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸根離子通過與Ca2+鰲合形成沉淀阻滯Na+內(nèi)流[3],延長動作電位不應(yīng)期,從而誘導(dǎo)感覺功能異常;長春新堿能夠干擾線粒體上的Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)體[4],使離子堆積在細(xì)胞質(zhì)內(nèi),引發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷、神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加;硼替佐米的致病機(jī)制尚無定論,但同樣與Ca2+平衡失調(diào)有關(guān)[5]。電壓門控鈉離子通道參與疼痛信號的傳遞,且廣泛分布于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。其中,Nav1.6高表達(dá)與背根神經(jīng)節(jié)炎癥產(chǎn)生密切相關(guān)。研究顯示[6],奧沙利鉑能夠上調(diào)大鼠背根神經(jīng)節(jié)Nav1.6mRNA及其蛋白質(zhì)的表達(dá),誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞敏化,產(chǎn)生CIPN。

加巴噴丁是具有抗痙攣、鎮(zhèn)痛功效的藥物。局部噴涂10%加巴噴丁凝膠可有效調(diào)節(jié)電壓依賴性鈣通道alpha(2)delta-1亞基表達(dá),從而阻滯神經(jīng)突觸末梢Ca2+釋放,緩解機(jī)械痛敏癥狀[7-8],但部分患者表示長期服用加巴噴丁,易伴隨嗜睡、疲勞的伴隨癥狀。鉀通道活性與靜息電位相關(guān),抑制鉀通道活性能夠增加神經(jīng)細(xì)胞異位放電頻率,誘發(fā)慢性炎癥。王江栓[9]等研究結(jié)果證實(shí),鉀離子興奮劑能夠緩解奧沙利鉑導(dǎo)致的痛閾下降的病理表現(xiàn),顯著提高大鼠的機(jī)械痛及冷痛閾值。

1.2線粒體損傷 線粒體參與調(diào)節(jié)機(jī)體ATP生成、凋亡信號通路、活性氧產(chǎn)生等功能。周圍神經(jīng)系統(tǒng)中,線粒體為軸突運(yùn)輸和側(cè)突芽生作用提供能量,線粒體能量代謝異常時,軸突運(yùn)輸中斷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡。mPTP(mitochondrial permeability transition pore,線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔)是線粒體內(nèi)外膜之間的蛋白復(fù)合體,mPTP異常開放導(dǎo)致ATP減少、活性氧增加、線粒體腫脹及空泡化。紫杉醇[10-12]通過結(jié)合β-微管蛋白激活mPTP及caspase-8、caspase-3信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放,進(jìn)而啟動細(xì)胞凋亡程序。奧沙利鉑與其他鉑類藥物相似,能夠與線粒體DNA結(jié)合形成加合物。由于線粒體缺乏核苷酸修復(fù)機(jī)制,故線粒體的轉(zhuǎn)錄翻譯、ATP生成、氧化還原功能均受到影響[13-14]。Marullo等[15]結(jié)果也證實(shí),肺癌患者接受順鉑治療后,線粒體腫脹明顯,活性氧數(shù)量較對照組顯著增加。

氨磷汀、α-硫辛酸是細(xì)胞抗氧化劑。氨磷汀通過抑制Fas/FasL信號通路提高機(jī)體痛閾、降低細(xì)胞鉑蓄積量[16]。α-硫辛酸是二硫醇化合物,抑制氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成的同時促進(jìn)維生素C、谷胱甘肽等抗氧化劑產(chǎn)生。研究顯示[17],在硼替佐米或奧沙利鉑化療前注射α-硫辛酸,能夠顯著降低血漿中羧甲基賴氨酸含量,使患者冷超敏反應(yīng)得到緩解。Price TJ等[18-20]研究發(fā)現(xiàn),對紫杉醇誘導(dǎo)的CIPN,α-硫辛酸對超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等含量同樣具有調(diào)節(jié)作用。

1.3炎性刺激 巨噬細(xì)胞具有破壞受損組織、啟動修復(fù)過程的作用。研究表明,在受損的周圍神經(jīng)中,背根神經(jīng)節(jié)、施萬細(xì)胞處存在大量巨噬細(xì)胞長期浸潤。紫杉醇能夠介導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞分泌趨化因子、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-1β、白介素-6等炎性介質(zhì)誘導(dǎo)神經(jīng)敏化[21]。同時,朗格漢斯細(xì)胞也是紫杉醇、長春新堿的作用靶點(diǎn),增加一氧化氮釋放量,活化神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,引發(fā)CIPN產(chǎn)生。NF-κB是免疫應(yīng)答過程的關(guān)鍵因子,由粘附因子、細(xì)胞因子激活后參與Bcl2 家族調(diào)控的細(xì)胞凋亡。研究證實(shí),紫杉醇[22-23]通過上調(diào)大鼠脊髓中腫瘤壞死因子-α、NF-κB表達(dá)含量,誘導(dǎo)表皮內(nèi)神經(jīng)纖維受損、細(xì)胞敏化。

二甲雙胍是雙胍類口服降糖藥,利用腺苷單磷酸激活蛋白激酶(AMPK)調(diào)控血糖[24],AMPK是能量感應(yīng)激酶,參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)翻譯、線粒體代謝等。臨床研究發(fā)現(xiàn)[25-26],將使用奧沙利鉑治療的患者隨機(jī)分為兩組,治療組每日口服二甲雙胍500mg/kg,治療組手足疼痛癥狀較對照組得到明顯緩解。

度洛西汀[27]為去甲腎上腺素再攝取抑制劑,是美國醫(yī)學(xué)會唯一推薦使用的CIPN治療藥物。在奧沙利鉑和紫杉醇誘導(dǎo)的小鼠模型中發(fā)現(xiàn),度洛西汀通過抑制MAPK信號通路阻止NF-κB 易位進(jìn)入細(xì)胞核,減少TNF-α等細(xì)胞促炎因子生成,進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。

2 中醫(yī)對CIPN病機(jī)的認(rèn)識及治療

CIPN在古籍中無明確病名記錄,但因癥狀與“痹”“萎”證十分相似,因此可參照痹證的治療方法防治CIPN。醫(yī)典中“痹癥”相關(guān)記載有:“容氣虛則不仁,衛(wèi)氣虛則不用”、“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者,有因血虛不能榮養(yǎng)筋肉,以致經(jīng)隧澀而作麻木者”,可見“痹癥”的主要病機(jī)為氣虛血瘀不容四末。結(jié)合CIPN的具體癥狀,CIPN又可歸屬于“血痹”范疇。張仲景在《內(nèi)經(jīng)》中已提出黃芪桂枝五物湯化裁作為血痹治療用藥。在現(xiàn)代臨床研究中,各醫(yī)家治療CIPN方法各異,但治療原則始終以“虛”“寒”“瘀”為主?，F(xiàn)將相關(guān)文獻(xiàn)與臨床常用藥相結(jié)合,分類進(jìn)行總結(jié)。

2.1內(nèi)治法

2.1.1 牛車腎氣丸(GJG) 牛車腎氣丸由地黃、附子、牛膝等藥組成,有溫陽通脈,益氣生津之效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),桂皮、牡丹皮通過抑制NF-κB、COX-2等炎性因子生成來改善神經(jīng)功能、調(diào)節(jié)脂類代謝。在奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN治療中[28-29],GJG通過降低TRPM8和TRPA1 mRNA表達(dá)減輕機(jī)體冷超敏反應(yīng),在重復(fù)使用時,可緩解坐骨神經(jīng)變性、髓鞘纖維密度降低的病理表現(xiàn)。此外[30-31],接受紫杉醇化療的患者每日口服GJG后,CIPN發(fā)生率也顯著降低,治療組神經(jīng)毒性發(fā)生率僅為39.3%。GJG是傳統(tǒng)漢方藥,因其組方復(fù)雜藥理機(jī)制尚不清晰,故暫無確切的使用標(biāo)準(zhǔn)。但GJG能夠抑制腫瘤壞死因子-α表達(dá)及脊髓背角P-38磷酸化,因此可推薦作為治療神經(jīng)炎癥性疼痛的潛在藥物[31]。

2.1.2 黃芪桂枝五物湯 黃芪桂枝五物湯由黃芪、桂枝等組成,方中黃芪補(bǔ)表之衛(wèi)氣、桂枝散寒通痹、芍藥養(yǎng)血和營,是治療神經(jīng)炎、中風(fēng)后遺癥的常用方藥。鉑蓄積是奧沙利鉑產(chǎn)生CIPN的主要機(jī)制,黃芪桂枝五物湯能有效夠低鉑蓄積相關(guān)基因OCT2、ATP7A表達(dá)[32],減少細(xì)胞內(nèi)鉑蓄積量。在此基礎(chǔ)上,程小蘭[33]進(jìn)一步證實(shí),于化療第一天起給予大鼠AC591(黃芪桂枝五物湯提標(biāo)準(zhǔn)取物)灌胃,4周結(jié)果表明,AC591通過下調(diào)免疫及炎癥相關(guān)基因表達(dá)緩解大鼠機(jī)械痛敏癥狀。此外,背根神經(jīng)節(jié)形態(tài)與對照組相比也無明顯變化。同時,臨床研究結(jié)果也與上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符,72名患者于化療第一天服用AC591后,1～2級神經(jīng)毒性發(fā)生率僅為25%顯著優(yōu)于對照組。此外,盛軍章[34]等研究結(jié)果表示,當(dāng)歸四逆湯治療奧沙利鉑導(dǎo)致的CIPN,其治愈率及總有效率均優(yōu)于黃芪桂枝五物湯。當(dāng)歸四逆湯與黃芪桂枝五物湯同為桂枝湯化裁而來,但當(dāng)歸四逆主治寒凝血虛導(dǎo)致的肌膚不仁,與主治氣虛的黃芪桂枝五物湯側(cè)重不同。因此,在臨床用藥時應(yīng)結(jié)合患者的脈象、舌象等癥候辨證施治,不可一概而論。

2.1.3 補(bǔ)陽還五湯 補(bǔ)陽還五湯由黃芪、桃仁、紅花等組成。方中黃芪為君當(dāng)歸為臣,二者合用可以補(bǔ)氣化瘀而不傷本,紅花、地龍為通絡(luò)之藥,諸藥合用能夠益氣止痛、活血化瘀?，F(xiàn)代藥理研究表明[35],黃芪多糖通過調(diào)節(jié)糖脂代謝,抑制炎癥產(chǎn)生;黃芪甲苷能夠增強(qiáng)神經(jīng)的脫髓鞘作用,進(jìn)而上調(diào)神經(jīng)傳導(dǎo)速率。當(dāng)歸[36]是補(bǔ)血良藥,適用于血虛血瘀導(dǎo)致的跌撲損傷。其中,當(dāng)歸多糖具有抗凝血作用,能夠修復(fù)損傷細(xì)胞、抑制四氧嘧啶導(dǎo)致的血糖異常。張振[37]將87例患者隨機(jī)分為兩組,治療組于紫杉醇化療第一天使用補(bǔ)陽還五湯,4周結(jié)果顯示,治療組CIPN發(fā)生率顯著低于對照組,分別為18.2%和34.9%。朱飛波等[38]研究結(jié)果同樣證實(shí),患者服用補(bǔ)陽還五湯后,中醫(yī)癥狀積分、神經(jīng)毒性分級及疼痛評分均明顯降低,提示補(bǔ)陽還五湯能夠有效緩解硼替佐米導(dǎo)致的CIPN癥狀。

3.2外治法

3.2.1 艾灸、熏洗 中醫(yī)理論認(rèn)為化療藥性寒易損傷人體氣血,可以通過艾灸與熏洗散寒通經(jīng)、促進(jìn)機(jī)體循環(huán)。賀菊芳[39]等將使用奧沙利鉑化療的60例患者隨機(jī)分為兩組,對照組隔日肌注甲鈷胺,治療組在上述給藥基礎(chǔ)上取上肢痹痛的常用穴內(nèi)關(guān)、合谷、曲池每日艾灸,并使用艾鹽包熱敷上肢靜脈輸液后肢體,1療程結(jié)果顯示,治療組神經(jīng)毒性分級及肢體疼痛評分均顯著低于對照組。郭海麗[40]用甲鈷胺片聯(lián)合艾灸、黃芪桂枝五物湯緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN,總有效率可達(dá)92%。熏洗是將熱和藥同時作用于機(jī)體,使藥物在黏膜層發(fā)揮功效?，F(xiàn)代藥理研究表明,淫羊藿苷及川芎多糖通過抑制Nrf2生成緩解神經(jīng)炎癥[41];紅花中的紅花黃色素通過降低環(huán)氧合酶-2蛋白表達(dá)水平以減輕炎癥反應(yīng),紅花多糖激活NF-κB信號通路后,上調(diào)細(xì)胞因子增加機(jī)體免疫力[42-43]。戴慧[44]將60例紫杉醇治療的患者隨機(jī)分為兩組,治療組在口服甲鈷胺基礎(chǔ)上聯(lián)合以紅花、川芎為主的熏洗方治療,結(jié)果顯示,治療組總有效率高達(dá)93.3%顯著高于對照組。潘傳芳[45]也證實(shí),與甲鈷胺單用相比,聯(lián)合熏洗方在降低中醫(yī)癥狀積分、提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面效果均顯著。然而,黃征宙[46]使用蠲痹湯浸泡雙足21天后,運(yùn)動神經(jīng)功能無明顯改善,疑似與組方復(fù)雜、體機(jī)制尚不清晰且浸泡周期較短有關(guān)。

3.2.2 針刺 中醫(yī)古有“治痿獨(dú)取陽明者,五臟六腑之海,主潤宗筋”之說。陽明經(jīng)多氣多血且循行于四肢,因此各醫(yī)家多取陽明經(jīng)穴治療CIPN。神經(jīng)元存活依賴于神經(jīng)營養(yǎng)因子。針灸陽明經(jīng)穴能夠調(diào)節(jié)P13K/Akt和MEK/ERK1/2信號通路,使腦源性神經(jīng)因子基因含量增加,進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[47]。巫燕芬[48]等研究證實(shí),足陽明胃經(jīng)、手陽明大腸經(jīng)是取穴頻率最高的經(jīng)脈。其中,曲池、合谷為手陽明大腸經(jīng)的合穴及原穴,是經(jīng)氣匯聚之所;足三里是胃經(jīng)保健要穴,具有補(bǔ)中益氣的功效,針刺足三里能夠降低TRPV1活動度以改善紫杉醇帶來的手足疼痛[49-50];而對于已出現(xiàn)CIPN癥狀的患者,針刺八風(fēng)穴可有效預(yù)防高級別神經(jīng)毒性的發(fā)生,八風(fēng)穴穴居指縫,能夠激發(fā)經(jīng)氣、活血化瘀,有效改善CIPN導(dǎo)致的足趾麻木。電針是傳統(tǒng)針刺與電療的結(jié)合,能夠加強(qiáng)局部刺激、激發(fā)經(jīng)氣。彭飛鼎[51]將60例感覺障礙患者隨機(jī)分為兩組,治療組給予電針治療,對照組口服甲鈷胺片,研究結(jié)果顯示,治療組疼痛閾值得到顯著增高。針灸是中醫(yī)治療體系的主要方法,通過激發(fā)經(jīng)絡(luò)之氣促進(jìn)自身調(diào)節(jié)、緩解病理癥狀。2007年美國醫(yī)師學(xué)會在肺癌臨床治療指南中也提出,針灸可作為緩解癌痛、治療神經(jīng)系統(tǒng)病變的補(bǔ)充療法。因此,單一針刺或針刺聯(lián)合其他治療方法可作為治療CIPN的輔助手段進(jìn)行推廣。

4 總結(jié)與展望

CIPN為惡性腫瘤治療中的常見副作用之一,是近幾年腫瘤領(lǐng)域的新熱點(diǎn)。CIPN病理機(jī)制復(fù)雜,年齡、既往神經(jīng)病史、基因等都是潛在的致病因素。目前,臨床上防治CIPN的藥物多為離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑等,療效尚可,但副作用明顯。美國醫(yī)學(xué)會ASCO指南針對已經(jīng)發(fā)生的CIPN,推薦度洛西汀為臨床用藥。近年來,中醫(yī)藥治療CIPN的療效得到廣泛認(rèn)可,其“簡便廉驗(yàn)”的特點(diǎn),使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)更小、治療的依從性更佳。但目前,現(xiàn)有的中醫(yī)藥臨床研究仍然存在諸多不足。一是,缺少大樣本多中心的隨機(jī)、雙盲實(shí)驗(yàn)。臨床多為小樣本、單中心研究,整體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不夠嚴(yán)謹(jǐn)。二是,針灸治療缺少統(tǒng)一的取穴標(biāo)準(zhǔn)及治療頻率。三是,CIPN證型分類不夠清晰,不同化療藥導(dǎo)致的神經(jīng)毒性證型是否一致的問題有待于規(guī)范統(tǒng)一。目前,各醫(yī)家治療CIPN多以中藥復(fù)方為主,組方復(fù)雜,今后應(yīng)借助基因組學(xué)、代謝組學(xué)的研究基礎(chǔ),進(jìn)一步探討各藥物之間的作用機(jī)制及可能的治療靶點(diǎn),以期為臨床用藥提供更多的選擇。