安羅替尼聯(lián)合放療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果及安全性研究

朱 躍，畢雅莉，畢雅莉，卯昌省，王艷麗，盧文芬，李 力

（中國貴航集團(tuán)三0 二醫(yī)院，貴州 安順 561000）

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤。此病可分為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC），其中約有85% 的肺癌為NSCLC。多數(shù)NSCLC 在確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致患者的預(yù)后不佳。在臨床上，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案是治療晚期NSCLC 的主要方法，但治療后患者的5 年生存率極低，不足5%[1]。放療是臨床上治療晚期惡性腫瘤的重要手段之一。近年來隨著放療技術(shù)的不斷完善，立體定向放療因具有定位準(zhǔn)確、擺位精度高等優(yōu)勢(shì)而廣泛應(yīng)用于肺癌的治療中。研究表明，分子靶向治療藥物在改善晚期NSCLC 患者生存質(zhì)量方面的作用較為突出[2]。安羅替尼是我國自主研發(fā)的小分子抗血管生成靶向藥物，目前已被國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療肺癌[3]。但關(guān)于用安羅替尼聯(lián)合放療治療晚期NSCLC 的效果尚未見相關(guān)報(bào)道?；诖?，本研究對(duì)52 例晚期NSCLC 患者進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，以探究用安羅替尼聯(lián)合放療治療晚期NSCLC 的效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選擇2020 年5 月至2021 年5 月我院收治的52 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合《NCCN 非小細(xì)胞肺癌臨床診治指南》中關(guān)于NSCLC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)細(xì)胞學(xué)檢查或病理學(xué)檢查確定TNM 分期為Ⅲb 期～Ⅳ期；預(yù)計(jì)的生存期在3 個(gè)月以上；意識(shí)清楚，自愿參與本次研究，并簽署了知情同意書。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：存在咯血癥狀或凝血功能障礙，或有消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)；合并有影響生存時(shí)間的第二原發(fā)腫瘤或非腫瘤性疾??；合并有慢性阻塞性肺疾病、惡性胸腔積液或心包積液；存在精神障礙或神志不清；對(duì)本研究中所用的藥物過敏或存在用藥禁忌證，或無法耐受放療。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為對(duì)照組（n=26）和治療組（n=26）。在對(duì)照組26 例患者中，有男14 例，女12 例；其年齡為51 ～85 歲，平均年齡為（67.08±6.59）歲；其中，病理類型為肺鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、肺腺癌、肺腺鱗癌的患者分別有10例、15 例、1 例；TNM 分期為Ⅲb 期的患者有5 例，為Ⅳ期的患者有21 例。在治療組26 例患者中，有男15 例，女11 例；其年齡為54 ～82 歲，平均年齡為（66.92±6.83）歲；其中，病理類型為肺鱗癌、肺腺癌、肺腺鱗癌的患者分別有12 例、13 例、1 例；TNM 分期為Ⅲb 期的患者有4 例，為Ⅳ期的患者有22 例。兩組患者的臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），可進(jìn)行對(duì)照研究。

1.2 方法

對(duì)對(duì)照組患者進(jìn)行放療，方法是：指導(dǎo)患者取雙臂抱頭的仰臥位，用真空體模妥善固定其肢體，于體表定位并做好標(biāo)記。牢靠固定患者、床及體模。用鈷60 陀螺放射治療機(jī)（由上海伽瑪星科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)）對(duì)患者進(jìn)行體外放療。放療前先對(duì)患者進(jìn)行常規(guī)CT 掃描，層厚為2 ～5 mm，勾畫腫瘤靶體積、危及器官、臨床靶區(qū)、計(jì)劃靶區(qū)等。每次的放射劑量為260 ～310 cGy，1 次/d，5 次/ 周，總放射劑量為60 ～66 Gy/14f，連續(xù)治療3 周為1 個(gè)療程。用安羅替尼聯(lián)合放療（方法同上）對(duì)治療組患者進(jìn)行治療。鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：批準(zhǔn)文號(hào)H20180004；規(guī)格12 mg/ 粒）的用法是：口服，12 mg/ 次，1 次/d，連續(xù)服用2 周后休息1 周為1 個(gè)療程?；颊咴谟盟幤陂g若出現(xiàn)安羅替尼治療相關(guān)毒性反應(yīng)，應(yīng)按照《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）腫瘤治療相關(guān)心血管毒性防治指南2021》來進(jìn)行處理。兩組患者均持續(xù)治療3 個(gè)療程。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組患者的近期療效。用完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展評(píng)估其近期療效[4]。完全緩解：治療后患者的癌灶消失，無新發(fā)癌灶，病理性淋巴結(jié)短軸小于10 mm。部分緩解：治療后患者癌灶的直徑較治療前減?。?0%。穩(wěn)定：治療后患者癌灶的直徑較治療前減小≤30%，或癌灶最大直徑增加＜20%。進(jìn)展：治療后患者癌灶的最大直徑較治療前增加≥20%。臨床緩解率=（完全緩解例數(shù)+ 部分緩解例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。治療后，采用Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)估兩組患者的生存質(zhì)量，并將其生存質(zhì)量的改善情況分為顯著改善、改善、穩(wěn)定、降低4 個(gè)等級(jí)[5]。顯著改善：治療后患者的KPS 評(píng)分較治療前升高＞20 分。改善：治療后患者的KPS 分較治療前升高10 ～20 分。穩(wěn)定：治療后患者的KPS 分較治療前升高＜10 分或降低＜10 分。降低：治療后患者的KPS 分較治療前降低≥10 分。總改善率=（顯著改善例數(shù)+ 改善例數(shù)+ 穩(wěn)定例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組患者治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。參考常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對(duì)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發(fā)熱、骨髓抑制、高血壓等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 18.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用±s表示，用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用% 表示，用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

治療后， 治療組患者的臨床緩解率為42.31%，對(duì)照組患者的臨床緩解率為15.38%。治療后，治療組患者的臨床緩解率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者近期療效的比較

2.2 治療后兩組患者生存質(zhì)量改善情況的比較

治療后，治療組患者生存質(zhì)量的總改善率為65.38%，對(duì)照組患者生存質(zhì)量的總改善率為34.62%。治療后，治療組患者生存質(zhì)量的總改善率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表2。

表2 治療后兩組患者生存質(zhì)量改善情況的比較

2.3 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，兩組患者放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發(fā)熱、骨髓抑制的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療組患者高血壓的發(fā)生率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。詳見表3。

表3 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ 例（%）]

3 討論

立體定向放療是中晚期NSCLC 患者主要的治療手段之一。其主要是利用現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)對(duì)癌灶靶區(qū)進(jìn)行精準(zhǔn)的定位，并可將多個(gè)非共面的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)射線束在一定的空間內(nèi)聚焦，對(duì)靶區(qū)產(chǎn)生高度適形、梯度陡峭的劑量分布，能在極少次數(shù)（10 次）內(nèi)實(shí)現(xiàn)癌灶的高劑量照射，并能減輕周圍正常組織受到的損害[6]。但多項(xiàng)研究報(bào)道，單純通過放化療治療晚期NSCLC 對(duì)腫瘤的控制效果是有限的，應(yīng)結(jié)合免疫治療或抗血管生成治療以提高療效[7]。靶向療法是中晚期NSCLC 患者除了放化療以外的另一種有效治療手段[8]。大量的文獻(xiàn)證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成，VEGF 高表達(dá)與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這為靶向藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)[9]?，F(xiàn)階段，抗血管生成藥物已成為晚期NSCLC 患者不可或缺的治療手段之一。安羅替尼是一種可口服的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體等多靶點(diǎn)均有拮抗作用，可降低上述各個(gè)靶點(diǎn)的生物活性，發(fā)揮強(qiáng)效抗新血管生成的作用[10]。本研究的結(jié)果顯示，治療后治療組患者的臨床緩解率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示將安羅替尼與放療聯(lián)用能提高晚期NSCLC 患者的療效。究其原因主要是，安羅替尼具有抗新血管生成的作用，有利于腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的重建，改善局部血液循環(huán)，促使腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能向正?；l(fā)展，為后續(xù)放化療提供良好的內(nèi)部條件[11]。晚期NSCLC 患者經(jīng)二線、三線甚至是多線治療后，繼續(xù)治療面臨著經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重、治療效率低、不良反應(yīng)多等問題，而此階段改善其生存質(zhì)量、延長(zhǎng)其生存時(shí)間則為治療的重點(diǎn)[12]。本研究的結(jié)果顯示，治療后治療組患者生存質(zhì)量的總改善率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。提示與單用放療相比，用安羅替尼聯(lián)合放療對(duì)晚期NSCLC 患者進(jìn)行治療能提高其生存質(zhì)量。這可能與安羅替尼能夠顯著改善患者的腫瘤相關(guān)癥狀有關(guān)。本研究的結(jié)果顯示，治療期間，兩組患者放射性肺炎、惡心嘔吐、乏力、發(fā)熱、骨髓抑制的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；治療組患者高血壓的發(fā)生率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。本研究中治療組患者出現(xiàn)的高血壓均為2 ～3 級(jí)高血壓，經(jīng)對(duì)癥治療其血壓控制良好，未出現(xiàn)因高血壓而導(dǎo)致的停藥事件，且停用安羅替尼2 ～3 周后其血壓可恢復(fù)正常。通過查閱患者的病歷資料，發(fā)現(xiàn)本研究中出現(xiàn)高血壓不良反應(yīng)的患者其既往均有高血壓病史，因此考慮安羅替尼可升高患者的基礎(chǔ)血壓。故在使用安羅替尼對(duì)晚期NSCLC 合并高血壓患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)將原有降壓藥的使用劑量增加1倍左右，以預(yù)防患者發(fā)生2 ～3 級(jí)高血壓。

綜上所述，用安羅替尼聯(lián)合放療治療晚期NSCLC 的效果較為理想，能提高患者病情的緩解率，改善其生存質(zhì)量，但治療期間需警惕其發(fā)生高血壓，密切監(jiān)測(cè)其血壓的變化，以保障治療的安全性。