吡格列酮與甘精胰島素聯(lián)合治療磺脲類藥物繼發(fā)失效2 型糖尿病患者的臨床研究

張佳，馮獻(xiàn)林

(1.唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院 西藥房，河南 南陽 473400；2.唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院 內(nèi)科，河南 南陽 473400)

2 型糖尿病(T2DM) 為常見疾病，大部分患者早期通過口服磺脲類藥物加上控制飲食及運(yùn)動(dòng)可有效控制血糖，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)引起磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效(SFS)，指病程在1 年以上T2DM 患者長(zhǎng)期服用磺脲類降糖藥導(dǎo)致血糖不能控制。目前治療該疾病的主要手段是每天多次注射胰島素，但大部分患者難以接受該治療方法，且大劑量胰島素會(huì)引起高胰島素血癥，導(dǎo)致胰島素抵抗從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，嚴(yán)重危害患者身體健康。吡格列酮是噻唑烷二酮類藥物，能改善胰島素抵抗，延緩糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展。因此，本研究旨在探討采用吡格列酮聯(lián)合甘精胰島素治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核比準(zhǔn)，選取唐河縣衛(wèi)生學(xué)校附屬醫(yī)院2019 年1 月至2020 年12 月收治磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 患者92 例，電腦隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶1 配對(duì)原則分為對(duì)照組(N=46)及觀察組(N=46)。其中對(duì)照組男28 例，女18 例；年齡52 ～76 歲，平均(62.12±3.61) 歲；病情：T2DM 病程4 ～12 年，平均(8.13±1.26) 年。觀察組男26 例，女20 例；年齡53 ～77 歲，平均(63.08±3.42)歲；病情：T2DM 病程3 ～12 年，平均(8.34±1.17) 年。兩組一般資料均衡可比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)2 型糖尿病采用《中國(guó)糖尿病防治指南》標(biāo)準(zhǔn)診斷；(2) 已服用過大量磺脲類藥物(6 片/d或以上) 持續(xù)≥12 周；(3) 不曾使用胰島素治療的患者；(4)年齡≤80 歲；(5)認(rèn)知功能正常，依從性好；(6)患者家屬知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 嚴(yán)重心血管疾?。?2) 肝、腎功能損害；(3) 對(duì)本研究相關(guān)藥物成分過敏者。

1.2 方法

兩組均停用原口服降糖藥物2 d，同時(shí)給予有關(guān)T2DM 知識(shí)教育結(jié)合科學(xué)飲食、運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)治療。對(duì)照組給予皮下注射甘精胰島素( 宜昌東陽光長(zhǎng)江藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20210042，規(guī)格：300 U/ 支)，初始注射劑量2 U/ 次，單次藥物注射劑量≤40 U，1 次/d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上口服吡格列酮( 北京萬輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061297，規(guī)格：15 mg/ 片)，15 ～30 mg/ 次，1 次/d。胰島素劑量需根據(jù)血糖變化調(diào)整，隨著血糖良好控制逐漸調(diào)整胰島素用量至最小有效劑量。

兩組連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.3 低血糖判定標(biāo)準(zhǔn)

有典型低血糖癥或血糖＜3 mmol/L。

1.4 觀察指標(biāo)

(1) 采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、餐后2 h 血糖(2 h PG)。(2)采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后胰島素用量。(3) 統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后餐后2 hC 肽(2h CP)、空腹C肽(FCP)。(4)統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后體質(zhì)量指數(shù)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、生化法檢測(cè)血脂總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)。(5)統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后血壓、胰島素分泌情況。(6)統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前及治療6 個(gè)月后日常生活能力，以T2DM 生活質(zhì)量評(píng)量表(DMQLS)評(píng)估，得分越低，表示生活質(zhì)量越好。(7)觀察對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心嘔吐及低血糖等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血糖指標(biāo)比較

治療前兩組HbA1c、FPG、2 h PG 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療6 個(gè)月后兩組HbA1c、FPG、2 h PG 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血糖指標(biāo)比較(± s )

2.2 兩組治療前及治療6 個(gè)月后FCP、2 h CP 及胰島素用量比較

治療前、治療6 個(gè)月后兩組FCP、2 h CP 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。治療6 個(gè)月后兩組FCP、2 h CP 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；觀察組在治療期間胰島素日用量低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前及治療6 個(gè)月后FCP、2 h CP 及胰島素用量比較(± s )

2.3 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血脂、體質(zhì)量指數(shù)變化比較

與治療前相比，治療6 個(gè)月后兩組TC、LDL-C、TG水平與體重指數(shù)均低于治療前，HDL-C 水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；治療6 個(gè)月后觀察組TG 水平及體重指數(shù)均低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)；LDL-C、TC 水平兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見表3。

表3 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血脂、體質(zhì)量指數(shù)變化比較(± s)

2.4 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血壓、胰島素分泌比較

治療前兩組收縮壓、舒張壓、空腹胰島素及餐后2 h胰島素對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。與治療前相比，治療6 個(gè)月后兩組收縮壓、舒張壓、空腹胰島素及餐后2 h 胰島素均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前及治療6 個(gè)月后血壓、胰島素分泌比較(± s )

2.5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較

治療前兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；治療6 個(gè)月后兩組生活質(zhì)量評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表5。

表5 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較(± s)單位：分

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.52%) 低于對(duì)照組(21.74%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)。見表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

目前，尚無特效藥可治療T2DM，研究表明，高血糖與T2DM 并發(fā)癥密切相關(guān)，血糖越高，T2DM 并發(fā)癥發(fā)生概率越高。SFS 是一種臨床現(xiàn)象，指糖尿病患者通過磺脲類藥物治療后有明顯改善，可經(jīng)過足量正確的使用某種磺脲類藥物治療一段時(shí)間后，逐漸或突然變?yōu)闊o效或效果不明顯。其具體發(fā)生機(jī)制尚不清晰，原因可能是降糖類藥物與β 細(xì)胞受體結(jié)合，大量釋放胰島素。而長(zhǎng)期大量使用磺脲類藥物，降低了胰島β 細(xì)胞藥物受體親和力及數(shù)量，從而抑制藥物敏感性，患者機(jī)體長(zhǎng)期處于高胰島素水平狀態(tài)下，會(huì)造成胰島β 細(xì)胞功能下降甚至衰竭。因此SFS 患者需盡快治療，讓高血糖狀態(tài)得到糾正，避免胰島β 細(xì)胞在長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)下受到嚴(yán)重?fù)p傷，使慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展得到減少或延緩。研究報(bào)道，吡格列酮可增加胰島素敏感性，降低胰島素抵抗效應(yīng)，主要通過結(jié)合和強(qiáng)化過氧化物酶增殖物激活受體增加多種基因編碼表達(dá)以增加胰島素在外周組織中的作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)胰島素相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，減少肝糖輸出。

本研究結(jié)果顯示，治療6 個(gè)月后，觀察組HbA1c、FPG、2 h PG 低于對(duì)照組，且觀察組應(yīng)用胰島素量明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，表明應(yīng)用吡格列酮治療后能改善胰島素敏感性，可使磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效T2DM 患者胰島B 細(xì)胞負(fù)荷減輕，改善部分功能。有研究報(bào)道，吡格列酮可通過提高循環(huán)胰島素作用，降低胰島素抵抗來改善磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效T2DM 患者血脂代謝紊亂相關(guān)，從而脂肪合成減少。

研究結(jié)果顯示，觀察組TG 水平、體重指數(shù)、 收縮壓、舒張壓均低于對(duì)照組，HDL-C 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，揭示加服吡格列酮不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體脂肪增多，從而不會(huì)增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，兩藥聯(lián)用能有效改善患者血脂、血壓水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(6.52%)低于對(duì)照組(21.74%)，生活質(zhì)量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＜0.05)，說明聯(lián)合用藥治療可提高生活質(zhì)量、降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，使用甘精胰島素加用吡格列酮治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM，可以良好控制血糖、減少胰島素用量、改善患者脂代謝紊亂，且治療方法簡(jiǎn)單方便易于患者掌握，值得臨床推薦。但本研究仍有些局限性，如樣本例數(shù)較少、患者隨訪時(shí)間較短等，吡格列酮治療磺脲類藥物繼發(fā)失效T2DM 的具體機(jī)制需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)。