七葉皂苷鈉的藥理作用及臨床藥物聯(lián)用

徐飛 郭東凱 季士亮 江翊國 王誠

[摘要]七葉皂苷鈉作為一種天然的植物藥，具有抗炎、抗水腫、抗?jié)B出、抗自由基、抗分泌、調節(jié)血脂、降血糖、保護神經和抗腫瘤等諸多藥理作用。此外，七葉皂苷鈉與其他藥物聯(lián)合使用時，在臨床應用方面具有較好的療效。本文對國內外七葉皂苷鈉藥理作用以及藥物藥效學相互作用進行綜述。

[關鍵詞]七葉皂苷鈉;藥理作用;神經保護;抗腫瘤;臨床藥物聯(lián)用

[中圖分類號] R285.6[文獻標識碼] A [文章編號]2095-0616（2022）10-0051-05

Pharmacological effects and clinical drug combination of sodium aescinate

XUFei1GUODongkai1JIShiliang1JIANGYiguo1WANGCheng2

1. Department of Pharmacy， the Affiliated Suzhou Science and Technology Town Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu， Suzhou 215153， China;2. Nanjing Medical University， Jiangsu， Nanjing 211100， China

[Abstract] As a natural plant medicine， sodium aescinate has many pharmacological effects， such as anti- inflammatory，anti-edema， anti-exudation， anti-free radical， anti-secretion， regulating blood lipid， lowering blood glucose， protecting nerve and anti-tumor. In addition， sodium aescinate has good efficacy in clinical application when used in combination with other drugs. In this paper， the pharmacological effects and drug interactions of sodium aescinate at home and abroad are reviewed.

[Key words] Sodium aescinate; Pharmacological action; Neuroprotection; Antitumor; Combination of clinical drugs

七葉皂苷鈉（sodium aescinate， SA）是從七葉樹科植物天師栗的干燥成熟種子中提取得到的主要活性成分[1]。國內外文獻研究顯示[2-3]，SA 可以促進使血管收縮的前列腺素（PG）F2α的合成與釋放，減少使血管擴張的小分子多肽 PGE 的釋放，從而提高 PGF2α/PGE1比值，達到穩(wěn)定微血管的作用，除此之外，SA 還可促進局部淋巴回流，有效緩解患者肢體腫脹，提高去甲腎上腺素作用，使靜脈收縮能力增強，有效改善微循環(huán)。SA 有酚羥基結構，有與維生素 E 類相似的抗氧化能力，可以有效抵抗氧自由基，改善患者皮膚壞死癥狀以及患者傷口處的血液運行[4]。

1 SA的藥理作用

1.1抗水腫及抗?jié)B出作用

SA 可通過以下幾個方面來消除水腫：①通過抑制血清中溶酶體的活性，阻礙蛋白酶的代謝，降低毛細血管的通透性，血腦屏障的通透性也相應下降，抑制水分交換，對抗?jié)B出，起到消腫作用[5]。②作

用于靜脈血管內皮的細胞受體，引起靜脈收縮，增加靜脈回流量[6]。③ SA 可抑制血液中蛋白酶的活性，保護靜脈壁糖蛋白膠原纖維，有效恢復靜脈的彈性強度。④ SA 通過控制細胞 K+和 Na+的吸收與釋放，改善細胞通透性，使細胞內、外液體正常交換， Rothkopf 等[7]的研究提出 SA 有促進大鼠排鈉的作用，抑制毛細血管通透性增加，一方面增強靜脈緊張性，另一方面減輕淋巴的通透性，從而達到抗水腫作用。⑤ SA 還可能通過影響血清 P 物質受體的表達，減輕腦組織的炎癥水腫[8]。

史進元等[9]報道了 SA 是通過作用于腎上腺產生了正常量皮質類固醇發(fā)揮抗水腫作用。杜慶偉[10]通過試驗提出 SA 治療腦水腫的作用機制可能是 SA 降低腦內精氨酸升壓素。Piller[11]通過 SA 對蛋白分子水平影響的研究，發(fā)現(xiàn) SA 能夠將蛋白水解成片段，蛋白片段容易離開損傷組織，通過降低膠體滲透壓來達到抗水腫與滲出的目的。

1.2鎮(zhèn)痛及神經保護作用

SA 具有鎮(zhèn)痛作用。已有報道，SA 在福爾馬林炎性痛、脊神經結扎所致神經病理性疼痛、化療外周神經病理性疼痛的大鼠中有鎮(zhèn)痛作用，其機制是 SA 通過調控自噬相關蛋白表達（LC3Ⅱ表達升高、 p62表達降低），進而緩解化療外周神經病理性疼痛[12]。此外，SA 還可以通過穩(wěn)定細胞膜、阻斷炎癥介質釋放以及增加毛細血管阻力的方式起到鎮(zhèn)痛的作用[13]。

此外，SA 亦具有神經保護作用。李侑埕等[14]報道 SA 可減少小鼠因外傷所致的皮質神經元凋亡，及時有效地清除氧自由基，使神經功能得以恢復。汪蕾等[15-16]發(fā)現(xiàn)β-SA 對腦缺血-再灌注損傷的神經功能損傷、腦梗死和凋亡及腦組織中促炎因子 TNF-α、IL-1β的釋放有抑制作用，影響凋亡相關蛋白 Bcl-2和Bax的表達。Zhang 等[17]通過體內和體外創(chuàng)傷性顱腦損傷模型證明 SA 可通過 Nrf2-ARE 通路發(fā)揮神經保護作用。汪暉等[18]證明 SA 可能通過抑制血管緊張素Ⅱ的活性和抗過氧化反應來保護脊髓缺血性損傷。文俊杰等[19]的研究說明 SA 通過抑制 p38MAPK 通路改善大鼠心肌缺血再灌注后無復流并抑制細胞凋亡及炎癥反應，減少心肌梗死面積。余玲玲等[20]報道，β-SA 能通過激活 NF-κB 信號通路，上調 MMP-9和 VEGF 蛋白表達，促進細胞增殖，抑制腦細胞凋亡，保護腦損傷大鼠神經功能。綜上所述，SA 可以通過不同的機制發(fā)揮一定的神經保護作用。

1.3抗炎、抗氧化及抗自由基作用

SA 可以促進體內腎上腺皮質分泌皮質醇類化合物，發(fā)揮抗炎作用[3]。張保龍等[21]研究 SA 對大鼠骨骼肌缺血再灌注損傷的影響，再灌注后的第8小時，iNOS、IL-1、IL-6及 TNF-α等炎癥蛋白表達水平降低;抗氧化蛋白水平升高，炎性細胞浸潤減輕，組織形態(tài)得到改善。

SA 有酚羥基結構，可以有效抵抗氧自由基。 Wang 等[22]報道了 SA 注射液抗氧化損傷、增強免疫等功能。SA 在體內和體外均具有抗自由基活性的作用。SA 可抑制過氧化反應以及減輕氧自由基對細胞和組織的損傷[4]。

1.4抗腫瘤作用

近年來，國內外報道 SA 抗腫瘤作用的文獻很多。張一鳴等[23]發(fā)現(xiàn) SA 可誘導 SH-SY5Y 神經母細胞瘤凋亡，其機制是作用于 NADPH 氧化酶，產生過多的 ROS 而發(fā)揮腫瘤抑制作用。托魯尼阿依·吐爾遜等[24]探究 SA 對宮頸癌模型大鼠癌細胞凋亡的影響及作用機制，結果發(fā)現(xiàn) SA 能夠減小宮頸癌大鼠腫瘤體積，改善其胸腺和脾指數(shù)，可通過激活 PI3K-AKT 信號通路，使凋亡蛋白 Caspase-3、 Caspase-7、Caspase-9等表達升高，促進癌細胞凋亡。Li 等[25]報道了 SA 通過干預細胞周期通路，阻滯細胞進入 G2/M 期，從而抑制視網膜母細胞瘤 Y79細胞增殖，并通過 Caspase 相關凋亡通路誘導其凋亡。Hou 等[26]報道 SA 通過抑制 CARMA3/NF-κB 通路發(fā)揮抗肝癌細胞增值作用。齊世美等[27]發(fā)現(xiàn) SA 通過抑制 AKT、ERK 和上游信號 SRC 活性誘導人乳腺癌 MCF-7細胞凋亡。

1.5其他作用

SA 還具有抗癲癇、調節(jié)血脂及降糖等作用。龐啟明等[28]將 SA 用于癲癇幼鼠的治療，觀察到 SA 可抑制海馬組織中的細胞凋亡，改善癲癇幼鼠的認知功能。其分子機制可能是抑制海馬組織中 p38MAPK 的激活。SA 可通過抑制胰脂肪酶增加三酰甘油（triacylglycerol， TG）的排出，進而降低 TG 水平[29]。SA 的?；梢种埔掖嘉铡a+依賴性主動運輸，從而起到降糖作用。但 SA 未能抑制非口服的葡萄糖活性，表明 SA 是通過消化道達到降糖目的[13]。

2 SA與其他藥物的臨床聯(lián)用

藥物相互作用是指兩種或兩種以上的藥物同時應用時所發(fā)生的藥效變化。按照發(fā)生的原理可分為兩類：藥物效應動力學相互作用和藥物代謝動力學相互作用。其中藥物效應動力學相互作用，表現(xiàn)為兩種或多種藥物間產生的相加、協(xié)同和拮抗，主要發(fā)生效應強度的變化，可能發(fā)生一些嚴重的不良反應[30]。本文對臨床上藥物與 SA 聯(lián)用治療不同疾病及產生的藥效作用進行總結。

SA 的半衰期僅為1.5 h，當 SA 作用于機體時，可分泌促腎上腺皮質激素、PGF2α，該分泌物可延長生物效應時間，研究發(fā)現(xiàn)，SA 通過靜脈注射，16 h 以后仍能起到消腫、抗?jié)B出作用。SA 靜脈給藥，注射1 h 后，有1/3的劑量被排泄，生物轉化率較低[31]。 SA 與血漿蛋白結合率較高，可達90%以上，故 SA 不宜與血漿蛋白結合率高的藥物合用，否則會與其他藥物競爭血清蛋白，使血藥濃度過高，從而對機體產生危害作用。SA 有腎毒性，與腎臟毒性藥物聯(lián)合應用需謹慎。含堿性基團的藥物與 SA 聯(lián)合使用可能產生沉淀，一般不進行配伍使用。SA 可促進促腎上腺皮質激素分泌，故 SA 與可的松等藥物合用需慎重。

2.1 SA與其他藥物合用來治療腦出血

SA 在腦出血方面應用較多，與其他藥物的聯(lián)

用也有較多案例。SA 與烏拉地爾聯(lián)用，可降低高血壓腦出血患者腦水腫體積及殘留血量，維持血壓穩(wěn)定，可有效降低血清 C-反應蛋白（CRP）、TNF-α、 IL-6等炎癥蛋白的水平，減輕腦組織損傷[32]。石紅敏等[33-34]均報道了使用甘露醇、甘油果糖聯(lián)合β-SA 治療腦出血患者，結果表明總有效率、降顱壓效果、神經功能及腦水腫改善情況明顯優(yōu)于單獨使用，且不良反應總發(fā)生率也有所降低。李理然等[35]從藥物經濟學的角度分析，在單獨使用甘露醇的情況下，聯(lián)合使用 SA 治療腦水腫在臨床效果和經濟效益上有著不良反應少、總治療費用低的優(yōu)勢。劉德源[36]采用依達拉奉聯(lián)合β-SA 治療老年急性腦出血患者，兩者合用能夠有效促進老年急性腦出血患者神經功能的恢復。

SA 對腦出血的療效機制是多通道的，首先是通過清除自由基，提高靜脈張力，改善血液循環(huán)，減輕腦水腫，其次是上調抗炎因子，抑制炎癥反應，減輕腦損傷，改善腦神經功能[36-37]。

2.2 SA聯(lián)合其他藥物治療水腫

杜慶偉[10]的研究說明 SA 通過抑制水孔蛋白的表達控制水進出細胞來減輕腦水腫。Wang 等[38-39]用 SA 注射液聯(lián)合甘油果糖治療腦出血所致的腦水腫，可顯著降低血腫量。SA 聯(lián)合骨肽注射液，可以有效改善患者跟骨骨折術后的肢體腫脹，促進骨折愈合[40]。SA 聯(lián)合丹紅注射液治療脛腓骨骨折所致的肢體腫脹，可加速腫脹消失[41]。

2.3 SA聯(lián)合其他藥物治療腦梗死和下肢深靜脈血栓

腦梗死和下肢深靜脈血栓是由于血流不暢導致，SA 聯(lián)合其他藥物在此類疾病中也有所應用。七葉神安片和美托洛爾合用可改善血脂水平，降低血液黏度，改善患者預后[42]。SA 與氯吡格雷聯(lián)合使用治療急性缺血性腦卒中，可明顯改善患者神經功能，提高腦供血量[43]。SA 聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死，可降低機體炎癥反應，使患者腦神經功能得到顯著改善，且聯(lián)合用藥較為安全[44]。

SA 聯(lián)合肝素鈣用于因下肢深靜脈血栓行溶栓術患者可有效降低下肢深靜脈血栓術后炎癥介質水平，改善血液高凝狀態(tài)，緩解下肢腫脹。唐貴菊等[45]采用網狀 meta 分析評價中藥注射液聯(lián)合低分子肝素預防骨科術后深靜脈血栓，結果顯示，與低分子肝素單純治療相比，SA 聯(lián)合給藥后預防深靜脈血栓效果更佳。

2.4 SA與其他藥物聯(lián)用的抗炎、鎮(zhèn)痛及神經保護作用

塞來昔布可明顯改善膝關節(jié)滑膜炎患者的關節(jié)功能，抑制炎癥反應[46]，有研究報道 SA 聯(lián)合艾瑞昔布輔助關節(jié)鏡清理術治療膝骨關節(jié)炎[47]，SA 與非布司他聯(lián)用治療急性痛風性關節(jié)炎[48]，SA 與百多邦聯(lián)合用于護理化學性靜脈炎[49]，上述聯(lián)合用藥均可使患者術后恢復加快，且舒適感提升，為臨床用藥提供了新的護理方向。

地奧司明片治療上肢創(chuàng)傷性水腫治療效果較好[50]，SA 聯(lián)合地奧司明片可明顯減輕混合痔吻合器痔上黏膜環(huán)切術術后水腫及疼痛癥狀，提高臨床治療效果[51]。注射用 SA 可減輕腰椎間盤突出癥患者疼痛，降低控制痛覺的因子水平，如血清 P 物質、鈣素基因相關肽等，注射用 SA 可有效緩解腰椎間盤突出癥患者臨床癥狀，改善腰椎功能，減輕炎癥反應，促進神經功能恢復，提高臨床治療效果且具有較高的安全性[52]。

3總結

本文總結 SA 的抗水腫、抗?jié)B出、鎮(zhèn)痛、神經保護、抗腫瘤等藥理作用，并且通過分析 SA 的結構特點，總結了 SA 與其他藥物聯(lián)用的臨床應用。SA 作為一種天然的植物藥，其藥理作用正被廣泛認知與應用，在臨床應用方面和其他藥物、治療手段有著很好的聯(lián)用效果。在藥理作用機制以及臨床藥物聯(lián)用方面，SA 還有進一步探索的空間，相信 SA 在臨床應用方面可以發(fā)揮更大的作用。

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（收稿日期：2021-12-01）