卡瑞利珠單抗一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性分析劉小蘭

許佳佳 潘楨婕 楚阿蘭 馬曉英 王健

[摘要]目的探討卡瑞利珠單抗一線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的臨床療效及安全性。方法選取2019年5月1日至2021年5月1日鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的120例晚期非鱗 NSCLC 患者，根據(jù)治療方案不同分為化療組、卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組，每組各40例。評(píng)估三組近期療效包括客觀有效率（ORR）、疾病控制率（DCR）和遠(yuǎn)期療效無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組的 ORR 分別為60.0%、70.0%，均高于化療組的35.0%（ P <0.05）;三組 DCR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05）?？ㄈ鹄槁?lián)合方案較化療組 PFS 顯著延長(zhǎng)（P=0.000），生存獲益更顯著。卡瑞利珠聯(lián)合方案顯著降低患者惡心、嘔吐的發(fā)生，雖增加免疫相關(guān)反應(yīng)（irAEs），但癥狀較輕且可控。結(jié)論卡瑞利珠聯(lián)合方案較化療可有效提高晚期非鱗 NSCLC 臨床療效，所引起的不良反應(yīng)可控，安全性有保證。

[關(guān)鍵詞]卡瑞利珠單抗;非小細(xì)胞肺癌;療效;安全性

[中圖分類號(hào)] R734.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)]2095-0616（2022）10-0149-04

Analysisonefficacyandsafetyof first -linetreatmentof advanced non-squamous NSCLC with camrelizumab

LIUXiaolan1XUJiajia1PANZhenjie2CHUA'lan3MAXiaoying4WANGJian1

1. Department of Medical Oncology， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Henan， Zhengzhou 450000， China;2. Department of Pharmacy， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Henan， Zhengzhou 450000， China;3. Department of Radiotherapy， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Henan， Zhengzhou 450000， China;4. Department of Medical Equipment Management， the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University， Henan， Zhengzhou 450000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of first-line treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer （NSCLC） with camrelizumab. Methods A total of 120 patients with advanced non-squamous NSCLC admitted to the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University from May 1， 2019 to May 1， 2021 were selected and divided into the chemotherapy group， the camrelizumab + chemotherapy group and the camrelizumab + chemotherapy + bevacizumab group according to different treatment schemes， with 40 patients in each group. The short-term efficacy including objective remission rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and long-term efficacy such as progression-free survival （PFS）， as well as the incidence of adverse reactions （ARs） of the three groups were evaluated. Results The ORR in the camrelizumab + chemotherapy group and the camrelizumab + chemotherapy + bevacizumab group were 60.0% and 70.0% respectively， higher than that in the chemotherapy group （35.0%）（P <0.05）. There was no statistically significant difference among the three groups in the DCR （P >0.05）. The PFS in the camrelizumab combination groups was more significantly prolonged than that in the chemotherapy group （P=0.000）， and the former groups had more significant survival benefits. The combination of camrelizumab significantly reduced the occurrence of nausea and vomiting in patients， and although there was an increase in immune-related events （irAEs）， the symptoms were mild and controllable. Conclusion Compared with chemotherapy， the combination of camrelizumab is more effective in improving the clinical efficacy in treating advanced non-squamous NSCLC， with controllable post-treatment ARs， and therefore it is safe.

[Key words] Camrelizumab; Non-small cell lung cancer; Efficacy; Safety

肺癌是世界發(fā)病率及病死率居首位的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最為常見(jiàn)的一種，大多數(shù)肺癌患者確診時(shí)處于晚期，5年生存率僅為16%[1]。臨床上晚期患者主要以鉑類化療藥為治療基礎(chǔ)，雖能延長(zhǎng)生存期，但免疫功能下降嚴(yán)重。近年來(lái)，程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）抑制劑成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，化療和抗血管生成藥可增強(qiáng)其抗腫瘤作用[2]，其療效優(yōu)越性也逐漸得到證實(shí)，因此免疫聯(lián)合療法逐漸成為臨床腫瘤治療的新希望?？ㄈ鹄閱慰故俏覈?guó)自主研發(fā)的人源化 IgG4κ型抗 PD-1抗體[3]，該藥于2019年被批準(zhǔn)上市，2020年獲批肝癌、非鱗 NSCLC、食管癌三大適應(yīng)證。但其上市時(shí)間尚短，關(guān)于其聯(lián)合治療的療效較少臨床試驗(yàn)報(bào)道，本回顧性研究旨在探究卡瑞利珠一線治療晚期非鱗 NSCLC 的療效及安全性，為臨床安全用藥提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性分析2019年5月1日至2021年5月1 日鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的120例晚期非鱗 NSCLC 患者。所有患者驅(qū)動(dòng)基因（EGFR、ALK、 ROS-1）均為陰性， PD-LI 表達(dá)陽(yáng)性。按治療方案不同分為化療組、卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組，每組各40例。并對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪及病例收集?；颊咴谥委熐耙驯桓嬷R床獲益及不良反應(yīng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南（2018版）》[4]晚期非鱗 NSCLC 診斷標(biāo)準(zhǔn);②臨床數(shù)據(jù)完整;③重要臟器功能正常;④否認(rèn)接受過(guò)相關(guān)治療;⑤預(yù)期生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心肺或肝腎功能衰竭者;②伴隨嚴(yán)重或致命性并發(fā)癥者。化療組男23例，女17例;平均年齡59.1歲;Ⅲ期25例，Ⅳ期15例;卡瑞利珠+化療組男25例，女15例;平均年齡59.1歲;Ⅲ期21例，Ⅳ期19例;卡瑞利珠+化療+貝伐組男26例，女14例;平均年齡59.7歲;Ⅲ期23例，Ⅳ期17例;三組患者年齡、性別、分期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2方法

化療組予以 TC 方案：紫杉醇（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20053001）175 mg/m2，第1天，靜脈滴注3 h，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020180）AUC 6，第1天，靜脈滴注，21 d 為1個(gè)周期，患者于應(yīng)用紫杉醇前12及6 h 給予地塞米松（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44024469）20 mg 口服或應(yīng)用前30 min 給予地塞米松（河南潤(rùn)弘制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H41020330）20 mg 靜脈滴注;紫杉醇應(yīng)用前30 min 給予苯海拉明（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H12020671）50 mg 肌內(nèi)注射，以及西咪替丁（山東方明藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H37023309）300 mg 靜脈滴注。

卡瑞利珠+化療組：卡瑞利珠單抗（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190027）200 mg，靜脈滴注，21 d 為1個(gè)周期;化療使用 TC 方案，用藥劑量、方法、時(shí)間與化療組一致。

卡瑞利珠+化療+貝伐珠組：貝伐珠單抗（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20190040）15 mg/kg 體重，第1天，靜脈滴注，21 d 為1個(gè)周期;卡瑞利珠和化療藥物的用藥劑量、方法、時(shí)間與上述一致。治療6周期，隨后給予卡瑞利珠+貝伐珠維持治療。

三組患者每2個(gè)周期行胸部 CT、復(fù)查血清腫瘤標(biāo)志物評(píng)價(jià)療效，至少評(píng)估3次。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

近期療效評(píng)估按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版[5]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）?？陀^有效率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）-CTCAEV 5.0版評(píng)估治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）[6];統(tǒng)計(jì)隨訪無(wú)進(jìn)展生存期（PFS，開(kāi)始接受治療至腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間）。末次隨訪時(shí)間截至2021年8月1日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x ± s）表示，采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料以[n （%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。用 Kaplan-Meier 進(jìn)行生存分析， GraphPad Prism 8.0繪制生存曲線。 P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組近期療效比較

卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組 ORR 均高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;三組間 DCR 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。見(jiàn)表1。

2.2三組遠(yuǎn)期療效PFS比較

卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組平均 PFS 為（9.6±2.6）、（10.2±2.5）個(gè)月，明顯長(zhǎng)于化療組的（7.0±1.6）個(gè)月（F=21.280，P=0.000），卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組平均 PFS 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 Kaplan-Meier生存分析

2.3.1生存分析與化療組比較，卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組均顯著延長(zhǎng)患者mPFS，獲益更顯著（中位8.1個(gè)月 vs.10.9個(gè)月 vs.11.0個(gè)月，P=0.000），見(jiàn)圖1。

2.3.2 PD-L1亞組分析在卡瑞利珠+化療組、卡瑞利珠+化療+貝伐珠組中，PD-L1表達(dá)≥50%的患者為主要獲益人群（P=0.000），見(jiàn)圖2。

2.4三組TRAE比較

卡瑞利珠+化療+貝伐珠組顯著降低惡心、嘔吐的發(fā)生率，且與卡瑞利珠+化療組相比，毛細(xì)血管增生癥（RCCEP）的發(fā)生率顯著降低，見(jiàn)表2。兩組特異性免疫不良反應(yīng)（irAEs）程度較輕，可控。 TRAE 多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，其中免疫性甲狀腺功能減退、 RCCEP 為卡瑞利珠引起的irAEs，此外，卡瑞利珠+化療+貝伐珠組有2例出現(xiàn)高血壓，卡瑞利珠+化療組有1例出現(xiàn)免疫性皮炎，毒性分級(jí)為 G2，暫停藥，口服激素對(duì)癥治療，癥狀改善后繼續(xù)治療。

3討論

肺癌臨床發(fā)病率相對(duì)較高，也是癌癥相關(guān)死亡最主要原因[7]。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，免疫逃逸是重要機(jī)制之一[8]，隨著腫瘤免疫治療的不斷應(yīng)用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療的相關(guān)臨床研究開(kāi)展廣泛， ICIs 通過(guò)作用于 PD-1和 PD-L1等相關(guān)靶點(diǎn)誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞激活，恢復(fù)其對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊，產(chǎn)生持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[9]，因此 PD-1、PD-L1抑制劑逐漸成為腫瘤治療中最具希望的新型治療方法?？ㄈ鹄橥ㄟ^(guò)作用于 PD-1，阻斷 PD-1/PD-L1結(jié)合，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。

本研究對(duì)120例晚期非鱗 NSCLC 患者的治療效果進(jìn)行比較分析，卡瑞利珠聯(lián)合方案治療的患者 PFS 臨床獲益均優(yōu)于化療組。目前，對(duì)于大多數(shù)晚期 NSCLC 患者的治療以化療為主，對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺腺癌患者，含鉑類的雙藥化療方案一直是近20年來(lái)的一線方案，但該方式使患者免疫功能下降嚴(yán)重，治療期間易合并感染，總體療效欠佳。而 PD-1抑制劑可提高患者自身免疫功能，在增強(qiáng)抗腫瘤作用的同時(shí)提高化療的敏感性[11]，如卡瑞利珠單抗可克服患者體內(nèi)的免疫抑制，增強(qiáng)抗腫瘤能力。因此，與單純化療相比，免疫聯(lián)合化療可能為更理想的治療方案。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)所依賴的環(huán)境，也是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的重要條件。近年來(lái)，抗腫瘤血管生成治療也成為重要的抗腫瘤方法之一。貝伐珠單抗是一種具有高親和力的人源化抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體，對(duì)腫瘤血管發(fā)揮多種作用，包括使現(xiàn)有的腫瘤血管退化，切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，抑制腫瘤新生血管的生成，限制腫瘤的生長(zhǎng)，使存活的腫瘤血管正?；?，還能改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而使化療藥物更易進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)[12]，起到良好的抗癌效應(yīng)，從而改善患者生存預(yù)后。此外還可以增加化學(xué)治療藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的傳遞，改善腫瘤免疫微環(huán)境，正向調(diào)節(jié)免疫功能[13]，增加活化后 T 細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的功能并利用免疫記憶發(fā)揮持久的抗腫瘤協(xié)同作用[14]，延長(zhǎng)患者生存期，提高療效，同時(shí)減少 PD-1抑制劑的不良事件發(fā)生率[15]。所以 PD-1抑制劑聯(lián)合化療和抗血管生成藥可能成為未來(lái)治療惡性腫瘤的焦點(diǎn)。

本研究中卡瑞利珠聯(lián)合治療較單純化療生存獲益更明顯，雖增加irAEs，但反應(yīng)可控可防。兩組卡瑞利珠聯(lián)合方案間療效分析差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P >0.05），考慮納入樣本量少，缺乏足夠的循證學(xué)依據(jù)，且隨訪時(shí)間短，患者 OS 尚不能分析，需更大樣本多中心研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，卡瑞利珠聯(lián)合方案一線治療晚期 NSCLC 比單純化療獲益更多。且降低了惡心、嘔吐發(fā)生率，雖增加irAEs，但安全可控，能保證用藥的安全性，為臨床醫(yī)生安全用藥提供參考。

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（收稿日期：2021-12-21）