慢性腎臟病患者血清同型半胱氨酸與慢性腎臟病-骨代謝異常的相關(guān)性研究

廖 兵，唐麗萍，梁 葉 (南寧市第一人民醫(yī)院，廣西 南寧 530022)

腎性骨病(CKD-MBD)是慢性腎臟病伴隨的骨代謝異常，在腎功能減退時引起全身骨骼的不同程度損害,臨床表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨軟化、纖維性骨炎、骨性關(guān)節(jié)炎、骨性佝僂病以及骨折等，CKD-MBD在慢性腎臟病早期就已出現(xiàn),尿毒癥期患者中腎性骨病發(fā)病率高達(dá)100%[1]。診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為骨活檢，但骨活檢操作有創(chuàng)、復(fù)雜，臨床并不是最理想首選，臨床中也測定血清鈣、磷以及堿性磷酸酶水平、血甲狀旁腺激素水平等來評估骨質(zhì)疏松程度[2]。Hcy作為一種較新報道的標(biāo)志物在檢測骨質(zhì)疏松上日益引起重視，近年研究發(fā)現(xiàn)，Hcy與CKD-MBD之間密切相關(guān),但其相關(guān)性尚需深入研究論證。本文對2019年5月～2019年12月在我院收治的慢性腎臟病患者進行血清Hcy檢測，探討血清Hcy水平與CKD的相關(guān)性，以及Hcy水平與相關(guān)骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料：本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意。選擇2019年5月～2019年12月我院住院148例慢性腎臟病患者。所有患者均符合1999年WHO制定的慢性腎臟病診斷標(biāo)準(zhǔn)：①腎臟損傷≥3 個月，腎損傷的定義是腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常，伴有或不伴有腎小球濾過率(GFR)下降，且有以下證據(jù)：病理學(xué)異常；腎臟損傷的標(biāo)記；血或尿成分的異常；影像學(xué)檢測異常；②GFR<60 ml/(min·1.73 m2)，發(fā)生GFR 時間≥3個月，伴有或不伴有腎臟損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；②目前正在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療的患者；③類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者；④惡性腫瘤及惡性腫瘤伴有骨轉(zhuǎn)移患者；⑤血液系統(tǒng)腫瘤患者；⑥其他的疾病如甲狀腺功能減退、肢端肥大癥及家族性間歇性高磷血癥等患者。其中，男75例，女73 例；年齡23～71 歲，平均(41.75±11.14)歲；慢性腎小球腎炎41例，糖尿病腎病38例，高血壓腎病34例，狼瘡性腎病17例，痛風(fēng)性腎病8例，梗阻性腎病10例。

1.2研究方法

1.2.1CKD分期標(biāo)準(zhǔn)與分組：本研究中的CKD患者，參照CKD分期標(biāo)準(zhǔn)進行分期：CKD 1期，GFR≥90 ml/min；CKD 2期，GFR 60～89 ml/min；CKD 3期，GFR 30～59 ml/min；CKD 4期，GFR 15～29 ml/min；CKD 5期，GFR<15 ml/min。148例患者進行分組，CKD 1期10例，CKD 2期19例，CKD 3期45例，CKD 4期38例，CKD 5期36例。根據(jù)血清Hcy檢測結(jié)果，血清Hcy<15 μmol/L為正常Hcy組(49例)，血清Hcy≥15 μmol/L為高Hcy組(99例)。

1.2.2標(biāo)本收集和檢測：對所有患者進行血清白蛋白、腎功能、血糖、堿性磷酸酶、iPTH、β-CTX、P1NP以及Hcy 等檢查。

1.3觀察指標(biāo)：各CKD分組患者的血清Hcy水平比較；兩組Hcy患者骨代謝指標(biāo)的比較；血漿 Hcy水平與 P1NP、β-CTX、堿性磷酸酶、iPTH、、25羥維生素D3相關(guān)性分析。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料組間比較采用t檢驗；兩變量之間的相關(guān)性檢驗采用Pearson相關(guān)分析，Hcy 對 CKD-MBD發(fā)病的影響用多因素 Logistic 回歸分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1Hcy兩組患者臨床特點的比較：根據(jù)血清Hcy檢測結(jié)果，正常Hcy組(Hcy≥15 μmol/L)49例；高Hcy組(Hcy≥15 μmol/L)99例，比例約為66.89%；兩組Hcy組患者的性別、血糖、白蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)；兩組Hcy組患者的年齡、血壓、血肌酐、尿素氮的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組一般臨床資料比較

2.2血清Hcy 水平與CKD的相關(guān)性：分析血清Hcy水平與各組CKD的相關(guān)性顯示，隨著CKD分期的進展，血清Hcy水平升高；各觀察組患者間年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間血清Hcy水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，CKD 分期越高，Hcy水平也越高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 CKD各組患者年齡及血清Hcy水平比較

2.3兩組血清Hcy的骨代謝指標(biāo)比較：高Hcy組P1NP水平低于正常Hcy組，而β-CTX水平高于正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組Hcy患者骨代謝指標(biāo)比較

2.4血清Hcy水平與P1NP、β-CTX 等標(biāo)志物之間的相關(guān)性：相關(guān)性分析顯示，血清Hcy水平與P1NP 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.241，P<0.05)，與β-CTX 呈正相關(guān)(r=0.286，P<0.05)，與 iPTH 呈正相關(guān)(r=0.671，P<0.05)。

2.5CKD-MBD相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析：以是否存在CKD-MBD為因變量，將單變量分析中P<0.05 的因素納入多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、CKD病程、血磷、低鈣、堿性磷酸酶、Hcy水平和iPTH水平是慢性腎臟病患者發(fā)生CKD-MBD的獨立危險因素，而 ALB 是其保護性因素(均P<0.05)。見表4。

表4 CKD患者CKD-MBD相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率約100.8%，在CKD的不同分期中，臨床表現(xiàn)相差較大，其中礦物質(zhì)和骨代謝異常(MBD)是CKD非常常見的并發(fā)癥，包括礦物質(zhì)代謝紊亂、骨骼病變和異位鈣化,可導(dǎo)致CKD患者住院率、心血管事件及死亡率增加。

同型半胱氨酸(Hcy)是蛋氨酸代謝過程中的含硫氨基酸，Hcy的腎臟清除率達(dá)78%，在血漿中大部分 Hcy與蛋白結(jié)合，隨CKD進展，逐漸出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥[3-4]。目前認(rèn)為腎小球濾過率下降導(dǎo)致的Hcy清除減少是CKD患者發(fā)生高同型半胱氨酸血癥的主要原因[2,5]，CKD進展到中晚期出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化等因素會導(dǎo)致引起 Hcy 升高[6]。目前很多的文獻(xiàn)報道CKD患者普遍出現(xiàn)Hcy升高，超過85%的終末期腎病的患者存在高同型半胱氨酸血癥[7-8]，其中有報道在 CKD患者中Hcy升高比例約36%～89%，而終末期腎病(ESRD) 患者比例可達(dá)85%～100%[9]。同時國內(nèi)吳軍等[10]有報道慢性腎臟病患者Hcy與 CKD有明顯的相關(guān)性，是CKD發(fā)病的危險因素水平，通過檢測血漿Hcy水平在CKD診斷中具有重要的臨床價值。劉虹等[11]報道Hcy 水平能反映中晚期 CKD 患者疾病的嚴(yán)重程度,有助于 CKD的診斷與病情判斷。在本研究結(jié)果顯示，慢性腎臟病患者血漿Hcy升高比例約為66.89%，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道相似；同時發(fā)現(xiàn)血漿Hcy水平與 CKD有明顯的相關(guān)性，在不同CKD的分期中，患者血漿Hcy水平升高，而且CKD分期越高，Hcy水平也越高，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道類似，提示慢性腎臟病患者血漿Hcy水平與 CKD有明顯的相關(guān)性[12]。

國內(nèi)外研究顯示，高同型半胱氨酸血癥不僅是心血管疾病的獨立危險因素，而且還與腎血管疾病、糖尿病、骨質(zhì)疏松等疾病相關(guān)，上官佳紅等報道Hcy與骨質(zhì)疏松相關(guān)、CKD-MBD之間可能密切相關(guān)，對高Hcy血癥的預(yù)防與治療至關(guān)重要[13]。通過對血清同型半胱氨酸檢測對骨質(zhì)疏松的診斷具有臨床意義，可以作為骨質(zhì)疏松檢測的輔助指標(biāo)[14]。

國內(nèi)饒小胖[15]以及國外[16]報道血漿Hcy水平升高是骨質(zhì)疏松癥(OP)的一個獨立危險因素，其主要機制是Hcy能激活骨吸收，抑制骨形成及膠原蛋白的交聯(lián)而減少骨密度，降低了骨質(zhì)量，從而增加OP骨折的危險性。尤其是慢性腎臟病患者常常出現(xiàn)血漿Hcy水平升高，加重并促進發(fā)生礦物質(zhì)和骨代謝異常，甲狀旁腺激素(iPTH) 是由甲狀旁腺分泌的含84個氨基酸的單鏈多肽蛋白質(zhì)，它是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝及骨轉(zhuǎn)換的最為重要的肽類激素之一，Hcy和甲狀旁腺素相關(guān)肽(PTHrP)激活、誘導(dǎo) p38MAPK 信號途徑而促進破骨細(xì)胞生成和骨吸收[16-18]。因此血清同型半胱氨酸、甲狀旁腺素水平升高可造成骨量減少和骨形成障礙，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松形成[19]。在臨床工作中，如果通過檢測血清同型半胱氨酸、甲狀旁腺素，對慢性腎臟病患者早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至腎性骨病并延緩其發(fā)生發(fā)展起著重要作用。在本研究中患者的血清 Hcy與β-CTX、P1NP[20]具有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者高Hcy組的 P1NP 較正常Hcy組低，β-CTX較正常 Hcy組高，說明慢性腎臟病患者中高Hcy者較正常 Hcy水平的患者成骨細(xì)胞活性受到抑制，破骨細(xì)胞的活性得到增強。而且還發(fā)現(xiàn)血清Hcy水平與P1NP呈負(fù)相關(guān)，與β-CTX呈正相關(guān)，與iPTH呈正相關(guān)，提示Hcy水平與慢性腎臟病患者發(fā)生CKD-MBD密切相關(guān)，與高磷低鈣、堿性磷酸酶和iPTH水平一樣是慢性腎臟病患者發(fā)生CKD-MBD的獨立危險因素。因此通過早期干預(yù)血清Hcy水平，可能成為預(yù)防腎病骨病治療中的一種重要方法[21-22]。

綜上所述，血清Hcy是CKD發(fā)病的危險因素，與CKD有明顯相關(guān)性，iPTH、Hcy水平變化能反映中晚期 CKD的嚴(yán)重程度。通過血漿同型半胱氨酸與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)Hcy與β-CTX、P1NP 、iPTH等骨代謝標(biāo)志物具有相關(guān)性，因此對慢性腎臟病患者進行常規(guī)血漿Hcy檢測可早期篩選出慢性腎臟病-骨代謝異常，甚至早期預(yù)測患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，有助于慢性腎臟病患者骨質(zhì)疏松的早期干預(yù)治療。