胎盤生長因子在臨床疾病診斷中的研究進展

鮑 瀛，張鳳美，張 蝶 (天津市第三中心醫(yī)院檢驗科 天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室 天津市人工細胞工程技術(shù)研究中心 天津市肝膽疾病研究所 300170)

胎盤生長因子(PLGF)最早于人類胎盤中被發(fā)現(xiàn),正常情況下其大量表達于胎盤內(nèi)；其次,低表達于人肺、甲狀腺以及心臟內(nèi)。本文從多方面總結(jié)PLGF在臨床的應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)其在子癇前期、腫瘤、炎性反應(yīng)中都發(fā)揮了重要作用,因此在臨床疾病的相關(guān)研究中由于疾病類型不同PLGF表達也存在差異,這使得它成為一個非常值得繼續(xù)研究的預(yù)測臨床疾病的血清學(xué)指標。

PLGF是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)家族成員,此因子分子結(jié)構(gòu)是糖蛋白同型二聚體[1]。絕大多數(shù)PLGF合成自合體滋養(yǎng)層細胞,能夠結(jié)合分布在血管內(nèi)皮細胞與滋養(yǎng)層細胞的酪氨酸酶受體，具備自分泌、旁分泌效能[2]。PLGF分布場所以胎盤、肺臟與心臟為主,這些年一直備受多學(xué)科研究的關(guān)注。研究證實,其對血管生成具有促進作用,對滋養(yǎng)細胞功能具有調(diào)節(jié)作用,同時在加速腫瘤發(fā)育等方面都起到了重要作用。現(xiàn)就PLGF在婦產(chǎn)科疾病、腫瘤、炎性疾病中的研究進展進行簡要綜述。

1 PLGF在婦產(chǎn)科疾病中的研究進展

1.1異常妊娠:異常妊娠是指懷孕期間孕婦發(fā)生許多異常情況,如懷孕早期出血、胚胎萎縮、胎兒子宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩、妊娠期糖尿病等。血管生成是胎盤形成、胚胎發(fā)育和胎兒生長過程中的重要環(huán)節(jié),受許多因子復(fù)雜調(diào)控。其中,PLGF是重要調(diào)控因子之一。Binder等[3]研究表明,在人類月經(jīng)周期的分泌期中,子宮內(nèi)膜分泌PLGF,這是PLGF對胚胎植入產(chǎn)生影響的直接證據(jù)。妊娠期,PLGF的變化趨勢與胎盤絨毛膜血管網(wǎng)的發(fā)生、形成進程一致。孕早期胎盤尚未形成,PLGF含量低。隨著妊娠進展,PLGF合成增多,胎盤血管網(wǎng)逐漸形成。妊娠晚期,胎盤老化,功能下降,PLGF水平也降低。臨床表現(xiàn)為健康孕婦在妊娠5～15周PLGF水平低,妊娠15～26周PLGF表達迅速增加,妊娠28～30周達高峰,此后下降[4]。所以,通過PLGF對著床內(nèi)膜和整個孕期胎盤血管的影響,決定了PLGF可以作為異常妊娠相關(guān)疾病預(yù)測和診斷指標。Joo等[5]報道指出,排除其他干擾因素,胎兒子宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩時,孕婦胎盤與外周血內(nèi)PLGF表達量大幅減少,可見,PLGF表達下調(diào)與胎兒子宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩的發(fā)生有關(guān)。陳海霞等[6]研究證實,妊娠期糖尿病(DM)患者存在PLGF表達大幅上調(diào)表現(xiàn),同時與此類患者并發(fā)癥的出現(xiàn)存在聯(lián)系,包括DM視網(wǎng)膜病變(DR)、動脈粥樣硬化(AS)斑塊產(chǎn)生等。對于生理性妊娠,PLGF起到關(guān)鍵影響,若妊娠任一時期PLGF表達異常,皆存在引發(fā)病理妊娠風(fēng)險。Zucchin等[7]研究表明，異位妊娠患者的血清PLGF水平較正常孕婦顯著降低。此外,PLGF也與胎盤早剝、葡萄胎、流產(chǎn)等異常妊娠密切相關(guān)。所以,PLGF可以作為異常妊娠相關(guān)疾病預(yù)測和診斷指標。

1.2子癇前期(PE)：PE是妊娠期婦女特有的疾病,多表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿、水腫等,它影響了5%～12%妊娠婦女的健康,是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因之一[8]。PE 的發(fā)病機制非常復(fù)雜,早期預(yù)測和及時診療對改善母嬰結(jié)局具有重要意義。PLGF水平在PE患者胎盤和血清中的表達均減低。這可能是因為：當PE發(fā)生后,血管內(nèi)皮細胞受損,合成的PLGF減少。所以,PE患者血清明顯低于正常孕婦。提示PLGF可以作為PE的診斷指標。不僅如此,PLGF對PE的預(yù)測、鑒別和治療監(jiān)測也具有重要意義。張麗宏等[9]研究指出,通過檢測妊娠期女性血液水平,當PLGF血清水平異常下降時,會介導(dǎo)PE形成,同時對疾病發(fā)展起促進作用。原因可能在于：PLGF表達下降,會對胎盤中血管生成產(chǎn)生影響,使得滋養(yǎng)細胞增生、分化障礙,由此造成滋養(yǎng)細胞浸潤受阻,削弱滋養(yǎng)細胞侵入母體蛻膜行為,對血管重鑄行為產(chǎn)生影響,導(dǎo)致胎盤淺著床的出現(xiàn)[10]。此外,PLGF表達下調(diào)會對血管內(nèi)膜完整性與胎盤血管產(chǎn)生形成影響,造成絨毛內(nèi)血管量下降、已形成的血管阻力太高等問題,由此降低胎盤血流總灌注量,病情加劇,對胎兒正常發(fā)育產(chǎn)生不利影響[11]。由此可見,PLGF對PE有診斷、預(yù)測、鑒別和治療監(jiān)測的重要意義。

2 PLGF在腫瘤中的研究現(xiàn)狀

腫瘤系受到各類致瘤因子的刺激,機體局部組織細胞增生而產(chǎn)生的新生物。很長時間以來,人類在腫瘤的研究領(lǐng)域從未松懈。早在1968年就有人提出了腫瘤產(chǎn)生促血管生成物質(zhì)的假說。直到1971年,有學(xué)者指出腫瘤的轉(zhuǎn)移與生長依賴于血管?，F(xiàn)在,以血管生成為靶點的腫瘤防治原則越來越受到人們的廣泛重視。腫瘤的生長依賴于血液,可見在腫瘤生長方面,血管生成發(fā)揮著關(guān)鍵作用。若未產(chǎn)生血管,在腫瘤生長至一定大小時,就會受到氧不足影響而不再生長[12]。在誘導(dǎo)血管產(chǎn)生方面,VEGF的作用也很關(guān)鍵,PLGF屬于VEGF家族,且作用顯著。研究證實,在腫瘤心血管產(chǎn)生方面,PLGF發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用,顯著影響腫瘤的形成與發(fā)展。通常情況下,PLGF只高表達于胎盤內(nèi),生理狀態(tài)下其還會低表達于血管內(nèi)皮細胞內(nèi),而腫瘤發(fā)生時如宮頸癌、腎細胞癌、肝癌、前列腺癌等PLGF則高表達,其表達水平與腫瘤血管生成呈正相關(guān)。He等[13]研究表明，PLGF 在宮頸癌患者的血清與癌癥病灶內(nèi)的表達量相較健康女性皆偏高,同時其同宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期分級等存在一定聯(lián)系。在宮頸癌進展下,PLGF表達不斷上調(diào)。原因可能為對于血管生長與癌細胞遷移浸潤,PLGF具有促進作用。經(jīng)研究,Takahashi等[14]提出,PLGF 在腎細胞癌患者的癌組織中高表達,而在癌旁組織中未表達。提示腎細胞癌組織中產(chǎn)生PLGF。Takamura等[15]的研究結(jié)果顯示,就PLGF表達而言,相較正常肝組織,原發(fā)肝癌組織顯著偏高。原因可能在于PLGF除了可對血管源細胞產(chǎn)生新血管施以刺激,同時在巨噬細胞與間質(zhì)細胞生成血管生成因子方面也有所參與。此外,PLGF能夠?qū)Π┘毎┮灾苯哟碳?傷及樹突細胞,由此加速腫瘤生長。崔偉等[16]采用免疫組化法,檢測PLGF分別于80例前列腺癌組織、45例前列腺增生組織的表達量。結(jié)果顯示就PLGF陽性表達率而言,前者為82.50%,前列腺增生組中PLGF陽性表達率為13.33%,并且前列腺癌組中PLGF表達的陽性率隨著TNM分期的升高而增高。提示PLGF與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定的聯(lián)系,這可能是由于PLGF在腫瘤血管新生過程中起著重要作用。所以臨床上,根據(jù)PLGF在腫瘤病理性血管生成中的作用機制,在治療腫瘤和防止癌細胞擴散時聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物有望作為潛在的治療方向。但是,現(xiàn)在尚未發(fā)現(xiàn)PLGF在卵巢癌、甲狀腺癌中發(fā)揮重要作用?？梢?因腫瘤在生長部位與組織類型方面的區(qū)別,使得血管形成機制有所區(qū)別。

3 PLGF在炎性疾病中的研究進展

炎性疾病是非常廣泛且關(guān)鍵的病理過程,包括癤、腎炎、癰、肺炎與肝炎等在內(nèi)的體表外傷感染以及各器官多數(shù)多發(fā)病、常見病皆屬于炎性疾病。炎性反應(yīng)所指對于損傷因子存在血管系統(tǒng)的活體組織所呈現(xiàn)的防御性反應(yīng)。血管反應(yīng)為炎性反應(yīng)活動的中心環(huán)節(jié),常表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。PLGF在炎性反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。因為血管新生是炎性疾病的關(guān)鍵特征,對于內(nèi)皮細胞的生長與遷移,PLGF具有刺激作用,并可提高血管通透性,使得單核細胞活化、趨化,介導(dǎo)炎性反應(yīng)活動。對于炎性疾病而言,PLGF高表達可促使各炎性介質(zhì)向炎性反應(yīng)處浸潤,如支氣管哮喘、炎性反應(yīng)性腸病(IBD)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等。

經(jīng)研究,Bottomley等[17]提出,自RA患者的關(guān)節(jié)滑液內(nèi)可檢出PLGF,同時PLGF呈高表達。這可能由于巨噬細胞通過Flt-1β/PLGF系統(tǒng)的刺激和內(nèi)皮細胞的激活產(chǎn)生TNF-α和IL-6,而TNF-α和IL-6又進一步通過巨噬細胞及滑膜細胞加強PLGF的分泌,從而形成了一個惡性循環(huán)的炎性反應(yīng)。研究中發(fā)現(xiàn),當抑制PLGF表達時可減緩炎性反應(yīng)血管的增生。IBD屬于一類非特異性慢性胃腸道炎性反應(yīng)病變。至今還沒有找到此病的確切病機,通常認為與各因素(包括遺傳、環(huán)境與微生物等)協(xié)同刺激導(dǎo)致腸道黏膜免疫系統(tǒng)呈持續(xù)活化狀態(tài)相關(guān)。在此病發(fā)展下,腸道膜微血管密度不斷升高,同時新生血管結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,滲透性提高。Pousa等[18]研究發(fā)現(xiàn),IBD患者與正常人相比，血清中PLGF水平明顯增高。提示PLGF在病理性血管生成和IBD的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。Kader等[19]研究證實,對于IBD 活動期腸黏膜炎性反應(yīng)活動,PLGF起到一定影響,而在緩解階段可對血管產(chǎn)生施以刺激,同時對腸道損傷黏膜的修復(fù)有所幫助。所以,PLGF在 IBD 中的作用可能是雙重的。一方面血管生成可促進炎性細胞的遷移、浸潤,導(dǎo)致炎性反應(yīng)持續(xù)存在。另外,新生的血管能夠滿足氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)所需,由此對受損黏膜盡快愈合有利。支氣管哮喘是由多種炎性細胞如肥大細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞等及免疫細胞如 T 淋巴細胞共同參與的氣道慢性炎性反應(yīng)性疾病。以氣道慢性炎性反應(yīng),氣道對多種刺激因素呈現(xiàn)高反應(yīng)性、多變性、氣道重構(gòu)為主要特點。支氣管哮喘的發(fā)病機制目前尚未完全清楚,一般認為與遺傳、氣道免疫、炎性反應(yīng)機制、神經(jīng)調(diào)節(jié)等多種因素有關(guān)。近年來關(guān)于PLGF在支氣管哮喘中的研究越來越多。 Bobic等[20]研究發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘患者痰液中PLGF水平要明顯高于健康人,且PLGF水平與嗜中性粒細胞及淋巴細胞的數(shù)量呈正相關(guān)。進一步研究顯示，PLGF不僅能誘導(dǎo)中性粒細胞及巨噬細胞向肺組織進行趨化、聚集、升高肺內(nèi)炎性因子 IL-17 的水平,還能顯著增加肺組織的水腫程度[21]。這可能與PLGF引起的炎性細胞浸潤和改變血管通透性有關(guān)。所以,PLGF在支氣管哮喘中發(fā)揮著促進炎性反應(yīng)及氣道水腫的作用。

綜上所述,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PLGF在多種疾病如婦產(chǎn)科疾病、腫瘤、炎性反應(yīng)疾病中都發(fā)揮了重要作用。因PLGF表達水平存在以下作用：參與血管產(chǎn)生、胎盤滋養(yǎng)細胞增生殖,還有誘導(dǎo)各炎性介質(zhì)向炎性反應(yīng)部位浸入等。所以,在上述幾類疾病中可以通過患者血清PLGF的檢測,預(yù)測疾病的發(fā)生及病情嚴重程度,為臨床早期干預(yù)和積極治療提供依據(jù)。除上述討論的多種疾病外,專家們還對PLGF在其他疾病中也進行了探討,如心血管疾病、慢性肝病等。雖大多還都處在研究階段,但PLGF水平對上述疾病的預(yù)測及發(fā)生發(fā)展規(guī)律具有一定的提示作用這是肯定的。相信通過進一步臨床大量數(shù)據(jù)分析及合理統(tǒng)計,在相關(guān)疾病的診斷、評估與臨床治療方面,PLGF會發(fā)揮一定積極作用。