琥珀酰明膠注射液不良反應(yīng)研究

李飛，董深明，李曉娟，傅啟凱，王紅娟

(德州市人民醫(yī)院，山東 德州 253000)

琥珀酰明膠注射液為膠體性血漿代用品，適用于低血容量、血液稀釋、體外循環(huán)(心肺機、人工腎)及預(yù)防脊髓或硬膜外麻醉后可能出現(xiàn)的低血壓。琥珀酰明膠注射液說明書中，【不良反應(yīng)】項下標注癥狀僅為過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)，是較籠統(tǒng)的表述，沒有寫明具體的臨床癥狀和表現(xiàn)，未涉及體溫、胃腸道、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等不良反應(yīng)。目前國家藥品監(jiān)督管理局也并未發(fā)布該藥【不良反應(yīng)】項下詳細臨床表現(xiàn)的補充通知。但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，關(guān)于該藥新的、嚴重的循環(huán)系統(tǒng)和多臟器損傷不良反應(yīng)報道越來越多。近來，我院出現(xiàn)多例使用該藥發(fā)生寒戰(zhàn)、體溫升高、過敏性休克的病例，現(xiàn)結(jié)合文獻中有關(guān)不良反應(yīng)的報道進行分析，探討臨床使用該藥發(fā)生不良反應(yīng)(ADR)的規(guī)律及特點，為有效進行藥品安全性監(jiān)測和預(yù)防相關(guān)用藥風(fēng)險提供參考。

1 資料與方法

1.1 我院ADR病例

ADR采用《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[1]進行關(guān)聯(lián)性評價，對所發(fā)生的ADR均被判定為很可能，并且符合嚴重、新的ADR評判標準[2]，休克在內(nèi)的過敏性反應(yīng)以臨床診斷方法進行判別[3-4]。通過評判，自2019年1月以來，我院發(fā)現(xiàn)琥珀酰明膠注射液ADR報告13 例。

1.2 文獻報道ADR病例

納入標準：報告琥珀酰明膠注射液ADR情況的文獻；明確的適應(yīng)證、劑量、是否合并用藥、合并用藥信息以及文獻發(fā)表年份、性別、年齡等基本信息。排除標準：琥珀酰明膠注射液作用機制類研究、藥物評價、動物實驗綜述和Meta分析、指南和專家共識；未明確總ADR例數(shù)或無法獲取數(shù)據(jù)的研究。文獻檢索時間為2015年1月1日—2021年6月30日。檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫，關(guān)鍵詞“succinylated gelatin”和“anaphylaxis”或“anaphylactic shock”或“severe adverse drug reaction”；檢索國內(nèi)CNKI數(shù)據(jù)庫，主題為“琥珀酰明膠注射液”并含“不良反應(yīng)”“過敏”或“休克”。

1.2.1 國外報道

查閱國外文獻，關(guān)于琥珀酰明膠注射液ADR的英文報道數(shù)量有限。發(fā)生在圍術(shù)期的2 例分別為冠狀動脈旁路手術(shù)[5]及泌尿外科手術(shù)[6]，因無法提取ADR具體臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間等信息，故不作分析。

1.2.2 國內(nèi)報道

查閱CNKI文獻數(shù)據(jù)庫，篩選出有統(tǒng)計學(xué)意義的琥珀酰明膠注射液ADR國內(nèi)文獻[7-16]10篇，共88 例。

2 結(jié) 果

琥珀酰明膠注射液ADR(包括我院病例和文獻報道病例)共計101 例。年齡14～81 歲；兒童7 例(6.9%)，中青年71 例(70.3%)，老年人23 例(22.8%)；男性49 例(48.5%)，女性52 例(51.5%)。本研究中3 例ADR為同一藥品生產(chǎn)批號，并均發(fā)生了寒戰(zhàn)和體溫升高。

2.1 ADR的主要臨床表現(xiàn)及嚴重程度

ADR的主要臨床表現(xiàn)及嚴重程度見表1。

表1 101 例ADR累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.發(fā)生新的嚴重ADR 14 例次，新的一般ADR 44 例次，寒戰(zhàn)11 例次，體溫升高13 例次。

2.2 ADR發(fā)生時間分布情況

101 例ADR中發(fā)生時間最短為用藥后5 min，最長為7 d(見表2)。

表2 101 例患者ADR發(fā)生時間分布情況

2.3 患者原患疾病情況

原患疾病所占比例最大的是運動系統(tǒng)疾病，其次為消化系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病(見表3)。

表3 101 例ADR患者原患疾病情況

2.4 ADR轉(zhuǎn)歸情況

3 例記錄不詳，余病例經(jīng)及時有效治療后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

3.1 年齡與性別影響

101 例中女性ADR發(fā)生例數(shù)是男性的1.09倍(52/49)，中青年年齡段患者ADR發(fā)生率最高，為70.3%(71/101)。但由于獲得的樣本量較少，ADR在性別、年齡上的發(fā)生率是否有顯著性差異還需大樣本的流行病學(xué)研究。

3.2 ADR發(fā)生時間

由表2可知，琥珀酰明膠注射液致ADR發(fā)生時間主要集中在用藥20 min內(nèi)(占64.4%，65/101)，并且發(fā)展迅速，臨床癥狀程度嚴重，這與一項大規(guī)?；仡櫺赃^敏性研究[17]結(jié)果一致。由此可見，琥珀酰明膠注射液較易發(fā)生速發(fā)型反應(yīng)，通過皮膚過敏試驗指導(dǎo)臨床應(yīng)用，在預(yù)防過敏反應(yīng)發(fā)生方面有較高的參考價值。

3.3 ADR原患疾病因素

101 例中ADR的病例數(shù)量最多的是運動系統(tǒng)，以骨科疾病為主，可見骨科等相關(guān)運動系統(tǒng)疾病患者在應(yīng)用琥珀酰明膠注射液時較容易引起不良反應(yīng)。但引起ADR的具體機制尚不清楚，仍需進一步相關(guān)研究。

3.4 ADR的主要表現(xiàn)

由表1可知，新的嚴重和新的一般ADR 58 例次，占18.1%(58/320)，其中寒戰(zhàn)、體溫升高24 例次，占7.2%(24/320)，均為說明書【不良反應(yīng)】項中沒有提及的內(nèi)容。琥珀酰明膠注射液說明書【不良反應(yīng)】僅描述為“過敏反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)”，并未涉及體溫、胃腸道、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等詳細的ADR內(nèi)容，也沒有寒戰(zhàn)、體溫升高等嚴重不良反應(yīng)內(nèi)容。由于【不良反應(yīng)】信息的不詳細，易導(dǎo)致醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用該藥時放松對發(fā)生嚴重ADR的警惕性，缺乏預(yù)警意識。

3.5 過敏史及特殊人群

因琥珀酰明膠注射液為動物骨經(jīng)處理后而成，對于有肉類過敏史的患者使用該藥發(fā)生ADR的可能性大。由于圍術(shù)期是極容易發(fā)生過敏反應(yīng)的時期[18]，同時琥珀酰明膠注射液主要用于圍術(shù)期患者，因此在圍術(shù)期應(yīng)用該藥后發(fā)生ADR的概率高。

3.6 ADR發(fā)生機制分析

琥珀酰明膠作為明膠的一種，引起變態(tài)反應(yīng)的機制目前尚未明確。有報道[19]稱是因為它是一種異種蛋白，參與了由IgE介導(dǎo)的細胞活性反應(yīng)，從而引起一系列的過敏反應(yīng)。另有研究認為[20]半乳糖-α(1，3)-半乳糖可能是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的抗原決定簇，這一成分在動物肉質(zhì)中存在。本研究中有3 例ADR為同一藥品生產(chǎn)批號，且ADR癥狀相似，如“寒戰(zhàn)”“體溫升高”，因此不排除藥品有熱源等致熱物質(zhì)的可能。

4 管理和應(yīng)對建議

建議相關(guān)廠家及監(jiān)測單位高度重視琥珀酰明膠注射液新的嚴重、新的一般及嚴重ADR，進一步完善藥品說明書，用藥前進行皮膚試驗，以更好地警示臨床醫(yī)生，保證患者用藥安全。第一，目前琥珀酰明膠注射液說明書涉及的【不良反應(yīng)】描述較籠統(tǒng)，為了安全用藥，說明書應(yīng)詳細表述，嚴重表現(xiàn)如“寒戰(zhàn)、發(fā)熱、過敏性休克”可納入到藥品說明書。第二，說明書【注意事項】一項，可考慮納入“對于有食物過敏史的患者，尤其是肉類過敏史的患者，引起過敏等不良反應(yīng)的概率高，應(yīng)給予重點關(guān)注”內(nèi)容，以便提示醫(yī)務(wù)人員在應(yīng)用該藥時因過敏而發(fā)生嚴重ADR的可能?？稍囂叫圆捎醚錍D203c+細胞外囊泡作為圍術(shù)期過敏反應(yīng)的一種新的診斷和預(yù)后生物標志物[21]。第三，因琥珀酰明膠注射液為大分子改良的血漿代用品，對于有過敏史的患者，特別是有肉類過敏史的患者，使用該藥之前，進行皮膚試驗有一定的臨床指導(dǎo)意義，皮試結(jié)果陽性可確診明膠過敏，但陰性結(jié)果不能完全排除明膠過敏。第四，醫(yī)務(wù)人員給患者使用該藥時，要仔細詢問患者有無肉類過敏史，提前做好發(fā)生ADR的應(yīng)急預(yù)案。出現(xiàn)ADR后及時對癥處理并密切觀察患者情況，特別是出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱癥狀時可能會引起患者及家屬的恐慌，更需要對癥處理，并耐心解釋、安慰。第五，藥品監(jiān)測部門、醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)務(wù)人員加強關(guān)注琥珀酰明膠注射液在用藥過程中的ADR表現(xiàn)；藥品生產(chǎn)企業(yè)以及質(zhì)量監(jiān)管部門應(yīng)加強該藥在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量檢測，規(guī)范質(zhì)量檢測的程序和標準，保證藥品生產(chǎn)的安全性。