IL-8聯(lián)合序貫器官衰竭評(píng)分對(duì)非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的預(yù)測價(jià)值

汪 升，陳玉梅，邵 勉，徐斐翔，童朝陽，薛明明

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院急診科，上海 200032

尿源性膿毒癥是源于尿路感染的膿毒癥，發(fā)生率占所有膿毒癥的25%～30%［1］，其臨床診斷主要依靠序貫器官衰竭評(píng)分（sequential organ failure assessment, SOFA），并輔以尿路感染證據(jù)［2］。研究顯示，約有40%的尿源性膿毒癥患者會(huì)進(jìn)展為休克［3］，20%～40%尿源性膿毒癥休克患者會(huì)在住院期間死亡［4］。因此，早期識(shí)別可能并發(fā)休克的尿源性膿毒癥患者對(duì)降低尿源性膿毒癥相關(guān)病死率和改善其預(yù)后具有重要意義。

由于約80%尿源性膿毒癥為泌尿外科術(shù)后并發(fā)，既往研究［5］多聚焦于泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥。然而，基于龐大的患者基數(shù)，臨床上非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者不少見。目前，鮮見非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥的相關(guān)研究。因此，本研究回顧性分析57例非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者的相關(guān)資料，分析相關(guān)危險(xiǎn)因素結(jié)合SOFA評(píng)分對(duì)該病并發(fā)休克的預(yù)測價(jià)值，以期為其臨床風(fēng)險(xiǎn)分層管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018 年3月至 2021 年 5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院收治的57例非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者。膿毒癥根據(jù)2016年國際膿毒癥指南3.0標(biāo)準(zhǔn)［2］診斷，即患者發(fā)生感染或疑似感染且SOFA≥2分。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）膿毒癥由尿路感染引起；（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）住院時(shí)間＜24 h；（2）4周內(nèi)有泌尿外科手術(shù)史；（3）其他部位同時(shí)感染；（4）惡性腫瘤患者；（5）尿毒癥透析患者；（6）血液系統(tǒng)疾病患者；（7）自身免疫性疾病患者；（8）哺乳期婦女或孕產(chǎn)婦；（9）使用刺激炎癥介質(zhì)釋放藥物；（10）臨床資料不完整或放棄治療者。根據(jù)患者住院期間是否發(fā)生休克，將其分為休克組（n＝26）和非休克組（n＝31）。尿源性膿毒癥休克定義為尿源性膿毒癥患者在充分的液體復(fù)蘇后持續(xù)低血壓，需要血管加壓素將平均動(dòng)脈壓維持在65 mmHg或更高，血清乳酸水平大于2 mmol/L［5］。本研究符合世界醫(yī)學(xué)會(huì)《赫爾辛基宣言》，通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（B2021-542），患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)收集研究對(duì)象的一般臨床資料、入院時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)、SOFA評(píng)分和急性生理和慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分。一般臨床資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病情況、入院時(shí)的平均動(dòng)脈壓、住院治療過程中是否發(fā)生多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）、是否使用機(jī)械通氣以及是否使用血管活性藥物。細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-2受體、IL6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)判斷計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布計(jì)量資料以x±s表示，方差齊時(shí)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，方差不齊時(shí)則采用兩獨(dú)立樣本t’檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用M(P25，P75)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以n(%)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。對(duì)非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的危險(xiǎn)因素進(jìn)行二分類logistic回歸分析。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析各參數(shù)預(yù)測非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的效力。所有檢驗(yàn)方法均為雙側(cè)檢驗(yàn)，方差齊性檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.1，其他檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析結(jié)果（表1）表明：57例非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者中，男性28例、女性29例；年齡（67.26±13.84）歲。休克發(fā)病率為45.61%。休克組患者女性占比、入院SOFA評(píng)分、治療期間MODS發(fā)生率均高于非休克組（P＜0.05）；治療過程中，休克組17例（65.4%）患者使用血管活性藥物，非休克組未使用血管活性藥物（P＜0.001）。

表1 2組非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者一般臨床資料比較

2.2 細(xì)胞因子水平比較結(jié)果（表2）表明：休克組IL-1β、IL-8和IL-10水平高于非休克組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者細(xì)胞因子水平比較

2.3 非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的危險(xiǎn)因素分析將所有患者IL-1β、IL-8和IL-10以中位數(shù)為界，分為高水平組（n＝28）和低水平組（n＝29），分別有17例（60.7%）和9例（31.0%）患者發(fā)生休克（χ2＝5.058，P＝0.036）。以低水平組為參照進(jìn)行二分類logistic回歸多因素分析，通過逐步回歸法分析并進(jìn)行性別調(diào)整，顯示高水平IL-8（≥48 pg/mL）為非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR＝3.579，95%CI 1.084～11.813）。

2.4 IL-8和（或）SOFA評(píng)分對(duì)非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的預(yù)測價(jià)值ROC曲線分析（圖1，表3）顯示：高水平IL-8聯(lián)合SOFA評(píng)分對(duì)非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的預(yù)測價(jià)值較高（AUC＝0.818，95%CI 0.707～0.928，P＜0.001），靈敏度（84.6%）最高。

表3 IL-8和（或）SOFA評(píng)分對(duì)非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的預(yù)測價(jià)值

圖1 IL-8和（或）SOFA評(píng)分預(yù)測非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的ROC曲線

3 討 論

膿毒癥是一種由感染引發(fā)的宿主免疫功能紊亂［6］?；罨拇傺追磻?yīng)系統(tǒng)釋放大量炎癥介質(zhì)，增加毛細(xì)血管通透性或引起血管擴(kuò)張，導(dǎo)致有效循環(huán)血量相對(duì)不足，從而促進(jìn)休克的發(fā)生發(fā)展［7］。嚴(yán)重的膿毒癥或膿毒癥休克患者可表現(xiàn)相對(duì)較高的細(xì)胞因子水平。炎癥早期檢測細(xì)胞因子對(duì)預(yù)測膿毒癥的嚴(yán)重程度有很高的臨床價(jià)值［8］。IL-6、IL-8和TNF-α等促炎細(xì)胞因子是嚴(yán)重感染過程中被激活的典型炎癥介質(zhì)，其引發(fā)的炎癥反應(yīng)與疾病的嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后相關(guān)［9］。抑炎細(xì)胞因子IL-10具有抑制固有免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)、抗原表達(dá)和吞噬作用的功能，其水平亦與膿毒癥患者的死亡率相關(guān)且對(duì)膿毒癥并發(fā)休克有預(yù)測價(jià)值［10］。

本研究顯示，高水平IL-8（≥48 pg/mL）為非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與其參與尿路感染以及膿毒癥發(fā)病相關(guān)。尿路感染常見致病菌大腸埃希菌可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞中IL-8相關(guān)信號(hào)通路上調(diào)；尿路感染時(shí)成熟中性粒細(xì)胞進(jìn)入感染部位，自身釋放IL-8的同時(shí)可誘導(dǎo)周圍組織細(xì)胞釋放IL-8［11］。因此，血清中IL-8水平可作為診斷小兒尿路感染的生物學(xué)標(biāo)志物之一［12］。炎癥發(fā)展過程中，IL-8的上調(diào)提示疾病惡化和更高的死亡傾向，且與膿毒癥進(jìn)展有關(guān)［13］。嚴(yán)重膿毒癥伴發(fā)休克的患者在入院后24 h內(nèi)血漿IL-8水平持續(xù)升高，而無并發(fā)癥的膿毒癥患者則無這種表現(xiàn)［14］。因此，在膿毒癥早期對(duì)患者進(jìn)行IL-8阻斷治療，可能有助于改善患者預(yù)后。

SOFA評(píng)分對(duì)泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克有較好的預(yù)測價(jià)值［15］，但其與膿毒癥休克出現(xiàn)的時(shí)間相關(guān)性較小。膿毒癥休克患者在膿毒癥早期就會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，且休克患者細(xì)胞因子風(fēng)暴強(qiáng)度最大值的出現(xiàn)時(shí)間早于SOFA評(píng)分［16］。因此，聯(lián)合細(xì)胞因子也許能提高SOFA評(píng)分對(duì)膿毒癥休克的預(yù)測效能。本研究顯示，SOFA聯(lián)合IL-8尤其是高水平IL-8預(yù)測非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克的AUC及靈敏度均高于SOFA單獨(dú)預(yù)測。

本研究為國內(nèi)首次描述非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥休克臨床特征、危險(xiǎn)因素及危險(xiǎn)因素預(yù)測休克的價(jià)值，存在一定的局限性：（1）為單中心回顧性研究，可能出現(xiàn)選擇和信息偏倚；（2）樣本量估算主要依據(jù)針對(duì)logistic回歸分析的樣本量估算的常用準(zhǔn)則，即樣本量為協(xié)變量個(gè)數(shù)的10～15倍［17］，57例符合該要求，但樣本量仍較少，研究結(jié)果是否適用于所有非泌尿外科術(shù)后膿毒癥休克患者還有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步驗(yàn)證；（3）所選擇的細(xì)胞因子相對(duì)有限，未納入如IL-4、IL-9、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子-β、可溶性TNF-α受體等細(xì)胞因子以及腎上腺素等有預(yù)測價(jià)值的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，非泌尿外科術(shù)后尿源性膿毒癥患者，休克組女性占比、入院時(shí)SOFA評(píng)分、MODS發(fā)生率、IL-1β、IL-8和IL-10水平均高于非休克組，高水平IL-8（≥48 pg/mL）為該病患者發(fā)生休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)有助于提高SOFA預(yù)測休克的價(jià)值。但未來需要更大樣本，并選擇更多細(xì)胞因子，進(jìn)行多中心前瞻性臨床研究來驗(yàn)證本研究結(jié)論。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。