Amulet IDE臨床試驗(yàn)對左心耳封堵領(lǐng)域的啟示

伍 楊，白 元，陳 峰，趙仙先

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200433

2021年8月30日，備受矚目的Amulet IDE臨床試驗(yàn)［1］結(jié)果由來自堪薩斯城心律研究所和研究基金會的Dhanunjaya Lakkireddy教授在ESC年會上公布，同時在Circulation雜志刊登論文。這是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對照研究，從2016年9月啟動，擬通過與WatchmanTM2.5封堵器的頭對頭比較，評價Amulet封堵器在房顫患者卒中預(yù)防方面的安全性和有效性。該臨床研究屬于美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的研究性器械豁免（investigational device exemption，IDE）項(xiàng)目。因此，基于該試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA也于近期批準(zhǔn)了Amplatzer Amulet左心耳封堵器的臨床應(yīng)用。此前也有部分小樣本非隨機(jī)左心耳封堵器對照研究［2-5］，但Amulet IDE是國際上首個把2種常用的左心耳封堵器進(jìn)行比較的RCT研究，意義重大，其研究結(jié)果對經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵技術(shù)的發(fā)展有重要指導(dǎo)意義。

1 Amulet IDE試驗(yàn)再次證明了經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)可以有效預(yù)防房顫卒中

既往PROTECT-AF、PREVAIL 2項(xiàng)RCT研究［6］證實(shí)左心耳封堵術(shù)在非瓣膜性房顫患者中預(yù)防卒中的效果不劣于華法林。后續(xù)的真實(shí)世界研究（EWOLUTION［7］、WASP［8］、POST-FDA［9］、NCDR［10］）也表明，左心耳封堵術(shù)可有效降低非瓣膜性房顫患者卒中事件發(fā)生率，可有效替代長期藥物抗凝治療。Amulet IDE試驗(yàn)共納入1 878例房顫患者，按1∶1比例隨機(jī)植入Amulet封堵器或WatchmanTM2.5封堵器，其主要有效性終點(diǎn)為18個月內(nèi)發(fā)生缺血性卒中或系統(tǒng)栓塞事件。2組患者的CHA2DS2-VASc評分分別為（4.5±1.3）分（Amulet）和（4.7±1.4）分（WatchmanTM2.5），均屬于卒中高危人群，其預(yù)測年卒中發(fā)生率約為7%，但試驗(yàn)結(jié)果顯示，2種封堵器組的栓塞事件發(fā)生率均為2.8%，其中缺血性卒中的年發(fā)生率在Amulet組為1.67%、WatchmanTM2.5組為1.94%。因此，不論使用哪種器械進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵，均可大幅降低房顫患者的卒中和血栓事件發(fā)生率。

2 Amulet IDE試驗(yàn)再次展示了經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)的技術(shù)可行性

與傳統(tǒng)的冠脈介入、先天性心臟病介入等技術(shù)相比，經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)尚屬新興領(lǐng)域，尤其在國內(nèi)心臟介入領(lǐng)域尚未完全普及。該技術(shù)存在一定的風(fēng)險，學(xué)習(xí)曲線較長。Amulet IDE試驗(yàn)中公布了3個與左心耳封堵技術(shù)操作相關(guān)的試驗(yàn)終點(diǎn)：（1）封堵器釋放和植入的位置正確（device success rate），2組 分 別 為 98.4%（Amulet） 和96.4%（WatchmanTM2.5）；（2）無器械相關(guān)的并發(fā)癥，同時經(jīng)食管超聲心動圖未提示封堵器周圍存在5 mm以上的殘余瘺，2組分別為97.2%（Amulet）和 96.3%（WatchmanTM2.5）；（3）封堵器順利植入，無整個手術(shù)操作相關(guān)的并發(fā)癥（不包括器械脫落），2組分別為96.0%（Amulet）和 94.5%（WatchmanTM2.5）。上述3個終點(diǎn)的數(shù)據(jù)在2個封堵器組均相近，且均大于94%。該試驗(yàn)共有78家美國醫(yī)學(xué)中心和30家美國以外的其他地區(qū)醫(yī)學(xué)中心參與，而78家美國中心為試驗(yàn)提供了1 598例患者，即納入患者的手術(shù)多由美國術(shù)者完成。這些術(shù)者對WatchmanTM2.5封堵器的操作技術(shù)較為熟悉，雖然對Amulet封堵器的操作技術(shù)不如歐洲某些醫(yī)學(xué)中心的術(shù)者熟練，但未影響手術(shù)操作的成功率。因此，Amulet IDE試驗(yàn)表明，經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵術(shù)雖有難度，但易會、易推廣普及，技術(shù)可行性較好。

3 Amulet IDE試驗(yàn)提供了未來左心耳封堵器的設(shè)計(jì)和改進(jìn)思路

人類的左心耳形態(tài)各異，且每位房顫患者合并疾病、既往病史等臨床特征也不相同，因此單一形狀或結(jié)構(gòu)的左心耳封堵器尚不足以完成所有的經(jīng)導(dǎo)管左心耳封堵手術(shù)。這就需要臨床專家和研發(fā)企業(yè)根據(jù)臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)的問題和手術(shù)遇到的困難對現(xiàn)有封堵器的結(jié)構(gòu)性能進(jìn)行不斷改進(jìn)。Amulet IDE試驗(yàn)為左心耳封堵器的進(jìn)一步改進(jìn)提供了很好的思路。Amulet IDE研究中，Amulet組封堵器植入成功率為98.4%，略高于WatchmanTM2.5組。原因可能為：（1）Amulet封堵器型號較多，從16 mm到34 mm共8種型號；（2）Amulet封堵器雙盤式結(jié)構(gòu)對于淺心耳也有一定優(yōu)勢。因此，今后首先要設(shè)計(jì)各種尺寸大小的封堵器，使其不僅能封堵開口小心耳，而且能應(yīng)對超大開口的心耳；此外，還需對封堵器的固定機(jī)制進(jìn)行改進(jìn)，使其適合封堵淺心耳，同時確保穩(wěn)定性。WatchmanTM2.5迭代產(chǎn)品Watchman FLX已將封堵器的尺寸更新為20～35 mm，同時在封堵器周圍設(shè)計(jì)了2排倒鉤，增加了其穩(wěn)定性［11］。倒鉤的設(shè)計(jì)也與手術(shù)安全性有關(guān)，Amulet IDE試驗(yàn)中，Amulet組圍術(shù)期手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高于WatchmanTM2.5組（4.5%vs2.5%），主要并發(fā)癥包括心包積液和器械脫落，Amulet組有6例器械脫落、WatchmanTM2.5組有2例。雖然研究者認(rèn)為這可能與術(shù)者的操作經(jīng)驗(yàn)相關(guān)，美國術(shù)者較歐洲國家術(shù)者的Amulet封堵器操作經(jīng)驗(yàn)少，可能導(dǎo)致圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率偏高，但是，Amulet封堵器可能需要進(jìn)一步改進(jìn)。而且，Amulet組遲發(fā)心包積液者有10例，而WatchmanTM2.5組僅1例，該結(jié)果除與術(shù)后抗凝有一定關(guān)系外，可能也與WatchmanTM封堵器的倒鉤設(shè)計(jì)，如倒鉤角度和長短等有關(guān)系。中國的新型左心耳封堵器，如LAmbre、LACbes和SeaLA均有獨(dú)特的倒鉤設(shè)計(jì)，其遠(yuǎn)期效果正在進(jìn)一步觀察中［12-17］。

4 Amulet IDE試驗(yàn)比較了左心耳封堵術(shù)后不同抗栓策略導(dǎo)致的出血風(fēng)險

Amulet組中術(shù)后近80%患者接受雙聯(lián)抗血小板治療、近10%患者采用華法林或新型口服抗凝藥；隨訪9個月時，90%患者采用單抗血小板治療，一直維持至隨訪18個月；而WatchmanTM2.5組中大多數(shù)患者在術(shù)后45 d內(nèi)采用抗凝治療，隨訪9個月時，大多數(shù)患者采用單抗治療。但研究［18］結(jié)果顯示，18個月隨訪期間，2組患者大出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.6%vs12.3%）。以往臨床認(rèn)為，抗凝導(dǎo)致的出血風(fēng)險高于雙抗，因此術(shù)后多采用雙聯(lián)抗血小板治療。Amulet IDE試驗(yàn)認(rèn)為，這2種抗栓方案導(dǎo)致的出血風(fēng)險類似［18］。這一結(jié)果為臨床醫(yī)生選對抗栓方案的選擇提供了一定參考，緩解其對抗凝帶來出血風(fēng)險的憂慮，同時提示應(yīng)高度重視雙抗帶來的出血風(fēng)險［19］。

5 Amulet IDE試驗(yàn)指明了今后開展左心耳封堵臨床研究的方向

Amulet IDE試驗(yàn)納入的指標(biāo)較為詳細(xì)，多種指標(biāo)值得進(jìn)一步探討，如封堵器周圍殘余瘺。研究者在術(shù)后45 d，通過獨(dú)立的中心實(shí)驗(yàn)室評估左心耳封堵術(shù)后器械周圍殘余瘺，以5 mm為界限，超過5 mm的殘余分流在Amulet組為1%、WatchmanTM2.5組為3%，但2組的主要有效性終點(diǎn)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的殘余瘺未影響臨床結(jié)局。這提示臨床應(yīng)重新審視和定義封堵器周圍殘余瘺。盤式和塞式封堵器殘余瘺的評價標(biāo)準(zhǔn)可能不能一概而論，應(yīng)基于不同的影像手段來進(jìn)行評價。此外，Amulet IDE試驗(yàn)中，Amulet組和WatchmanTM2.5組患者術(shù)后抗栓方案不同，但2組的器械相關(guān)血栓（DRT）發(fā)生率相似（3.3%vs4.5%）。DRT多發(fā)生于抗栓方案轉(zhuǎn)換為抗血小板治療階段，這也提示抗凝有助于減少或預(yù)防DRT。Amulet IDE試驗(yàn)結(jié)果提示，封堵器周圍殘余瘺、封堵器相關(guān)血栓的發(fā)生受到多種因素影響，評價手段復(fù)雜，值得進(jìn)一步研究［20］。

綜上所述，Amulet IDE試驗(yàn)提示盤式和塞式封堵器的臨床療效相似。本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，對于錐形左心耳，選擇塞式封堵器行封堵術(shù)操作更加便捷，封堵效果更好。2種封堵器有互補(bǔ)作用，根據(jù)左心耳的解剖形態(tài)選擇合適的封堵器可降低操作難度，提高封堵成功率。Amulet封堵器與傳統(tǒng)封堵器互補(bǔ)，提高了手術(shù)成功率，也有利于進(jìn)一步降低房顫相關(guān)卒中的發(fā)生率。此外，Amulet IDE試驗(yàn)也為臨床帶來更多啟發(fā)及研究思路，特別是術(shù)后用藥方案的選擇和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治，進(jìn)而為今后進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)提供參考。

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