不同麻醉策略對(duì)腫瘤術(shù)后免疫抑制、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的影響

關(guān) 昱，倉(cāng) 靜

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

在全球范圍內(nèi)，腫瘤已成為人類第二大致死原因。經(jīng)估計(jì)，截至2040年的新發(fā)腫瘤病例將達(dá)到2 840萬(wàn)［1］。手術(shù)是切除原發(fā)性腫瘤以及提高絕大多數(shù)實(shí)體瘤患者長(zhǎng)期存活率的最有效辦法［2］，接受各類手術(shù)治療的患者已達(dá)到總發(fā)病人數(shù)的80%以上［3］。而在手術(shù)治療后，腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象仍然存在，導(dǎo)致高達(dá)90%的腫瘤相關(guān)死亡率［4］。

在臨床上，有針對(duì)性得選擇及實(shí)施相關(guān)麻醉策略對(duì)腫瘤患者轉(zhuǎn)歸的影響目前仍無(wú)定論。因此，探討不同的麻醉藥物、技術(shù)及麻醉相關(guān)圍手術(shù)期因素的實(shí)施對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響，進(jìn)而優(yōu)化麻醉策略，改善腫瘤患者預(yù)后，具有非常重要的臨床和社會(huì)意義。

1 手術(shù)對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響

外科手術(shù)操作可能會(huì)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。原發(fā)性腫瘤被切除后，轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長(zhǎng)速度加快，即使是診斷性的細(xì)針穿刺活檢操作，都有可能增加局部腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。其原因可以解釋為，一方面在手術(shù)操作過程中，脫落的微轉(zhuǎn)移灶可能會(huì)釋放至血液或淋巴管中，這種微小、殘留的病灶無(wú)法通過手術(shù)切除而消除［5］。術(shù)后24 h內(nèi)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的持續(xù)存在與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加被認(rèn)為具有獨(dú)立相關(guān)性［6］，這些病灶的發(fā)展情況在一定程度上取決于宿主的圍術(shù)期免疫水平。另一方面，外科手術(shù)形成的創(chuàng)傷誘導(dǎo)下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal-axis, HPA）和交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic-nervous-system, SNS）的激活［2］，這種效應(yīng)對(duì)于傷口的愈合是至關(guān)重要的，而此效應(yīng)在致使細(xì)胞介導(dǎo)免疫（cell-mediated immunity, CMI）受抑制的同時(shí)又促進(jìn)兒茶酚胺、前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）的釋放。這些因子將使免疫抑制相關(guān)細(xì)胞因子，如白介素4（interleukin-4, IL-4）、 白 介 素 10（IL-10）、轉(zhuǎn) 化 生 長(zhǎng) 因 子 β（transforming growth factor-β,TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），和促炎細(xì)胞因子，如白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）等增加，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤血管形成和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［7］，增加腫瘤休眠逃逸進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

2 不同麻醉策略對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的影響

2.1 全身麻醉

2.1.1 靜脈麻醉藥物對(duì)腫瘤的影響靜脈麻醉藥物主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生麻醉效應(yīng)，目前被廣泛用于麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持。其中，丙泊酚作為一種臨床常用的靜脈麻醉藥，與其他不同的是，可增加細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）的活性，并減少促炎細(xì)胞因子的生成，抑制環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）和PGE2功能，同時(shí)不會(huì)對(duì)Th1/Th2、IL-2/IL-4或CD4＋/CD8＋T細(xì)胞的比例造成影響，因此在一定程度上減輕了手術(shù)及麻醉導(dǎo)致的免疫抑制［9］。在小鼠胸腺瘤模型中，丙泊酚顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，很可能是通過增強(qiáng)CTL細(xì)胞的活性，抑制巨噬細(xì)胞中COX的活性，并通過作用于自然殺傷（natural killer,NK）細(xì)胞上的EP4受體，減少的PGE2的產(chǎn)生，下調(diào)干擾素 -γ（interferon-γ, IFN-γ）水平，抑制腫瘤的生長(zhǎng)及腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸［10-11］。丙泊酚亦可通過減少mRNA向蛋白質(zhì)的翻譯過程，以與環(huán)境氧濃度成正比的方式可逆地抑制缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）的活性，以此抑制HIF-1α促進(jìn)血管生成、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移等作用［12］。

除丙泊酚外，其他靜脈麻醉藥物亦可對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生多種影響。氯胺酮已被證明可通過阻斷各種腫瘤細(xì)胞亞群中的NMDA受體而產(chǎn)生抗腫瘤作用［13-14］，同時(shí)通過削弱VEGF的表達(dá)和細(xì)胞遷移能力［15］，降低有氧糖酵解，抑制腫瘤的進(jìn)展［16］。硫噴妥鈉可通過抑制核因子kappaB的激活，減少IL-2、IL-6、IL-8和IFN-γ的表達(dá)以及T細(xì)胞的活化［17］，并以劑量依賴性的方式損害中性粒細(xì)胞功能［18］。

2.1.2 揮發(fā)性麻醉藥物對(duì)腫瘤的影響揮發(fā)性麻醉藥物通過呼吸系統(tǒng)吸入并產(chǎn)生全身麻醉作用，七氟烷、異氟烷和地氟烷等藥物在臨床上被廣泛使用于麻醉的維持，而揮發(fā)性麻醉藥物亦會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響［19］。

針對(duì)先天性免疫，七氟烷可減少中性粒細(xì)胞的數(shù)量［20］，Markovic等［21］在接觸氟烷或異氟烷的試驗(yàn)小鼠中發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞活性受抑。對(duì)于適應(yīng)性免疫，異氟烷、七氟烷可以誘導(dǎo)T細(xì)胞、B細(xì)胞凋亡［22-24］，而與此相反，地氟醚并未顯示促凋亡作用［23］，并通過保持IL-2/IL-4和CD4＋/CD8＋T細(xì)胞比例，有助于保護(hù)乳腺癌術(shù)后患者的免疫格局［25］。除直接影響以外，揮發(fā)性麻醉劑可通過其他途徑對(duì)腫瘤免疫產(chǎn)生影響。如氟烷、七氟烷可通過增加HIF-α蛋白表達(dá)，導(dǎo)致不良的腫瘤預(yù)后［22,26］。異氟醚暴露下卵巢癌細(xì)胞的遷移、增殖增加，并上調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor，IGF）-1、IGF-1R、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMP)-2、MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移［27］。同時(shí)，異氟醚可促進(jìn)VEGF、血管生成素-1的表達(dá)，誘導(dǎo)血管形成［27］。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［28］中，接受七氟烷及阿片類藥物的乳腺癌患者較丙泊酚聯(lián)合椎管內(nèi)麻醉組患者表現(xiàn)出更高的VEGF-C水平，表明揮發(fā)性麻醉劑在腫瘤的血管形成中起到重要作用。

2.1.3 全憑靜脈麻醉技術(shù)對(duì)腫瘤的影響臨床前研究［29］結(jié)果表明，用于全身麻醉的藥物會(huì)影響細(xì)胞免疫并對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲產(chǎn)生影響。其中，體外研究［19］結(jié)果表明揮發(fā)性麻醉劑具有促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，而丙泊酚顯示出保護(hù)細(xì)胞免疫、減少腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。因此，以丙泊酚為基礎(chǔ)的全憑靜脈麻醉（total intravenous anesthesia，TIVA）在腫瘤患者的手術(shù)麻醉期間被認(rèn)為較吸入麻醉（inhalational anesthesia，INHA）更具優(yōu)勢(shì)［30］。一項(xiàng)對(duì)使用INHA與TIVA的惡性腫瘤手術(shù)患者長(zhǎng)期預(yù)后的薈萃分析［31］結(jié)果顯示，TIVA與術(shù)后較低的全因死亡率相關(guān)，Andrea等［32］的另一項(xiàng)薈萃分析亦顯示出TIVA與INHA相比可能與改善多種腫瘤類型患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期相關(guān)。盡管在大型的回顧性研究中TIVA表現(xiàn)出改善腫瘤患者結(jié)局的作用，但目前仍無(wú)高質(zhì)量的證據(jù)表明與吸入麻醉相比，TIVA是更佳的選擇。

2.2 區(qū)域阻滯

2.2.1 局部麻醉劑對(duì)腫瘤的影響局部麻醉劑通過阻斷電壓門控鈉通道（voltage gated sodium channels, VGSC）有效抑制神經(jīng)信號(hào)的傳輸，以保障有效的術(shù)中麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛。目前已發(fā)現(xiàn)局部麻醉劑本身可以通過多種途徑起到抗腫瘤作用：（1）局部麻醉劑可通過直接細(xì)胞毒性導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞壞死或凋亡［33］；（2）局部麻醉劑可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。丁卡因、利多卡因抑制微管的延伸，從而抑制腫瘤細(xì)胞聚集和重新附著的能力，減少乳腺腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散［34］。利多卡因亦可通過抑制細(xì)胞表面肝素結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor, EGF）的胞外域脫落和調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度來阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲，進(jìn)一步抑制腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移［35］，同時(shí)抑制EGF對(duì)EGFR酪氨酸激酶活性的刺激，抑制血清EGF誘導(dǎo)的舌癌細(xì)胞增殖［36］。局部麻醉劑可以與MMP-2和TNF-α依賴的MMP-9相互作用，通過Src依賴的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)途徑制腫瘤細(xì)胞侵襲［37-38］；（3）臨床相關(guān)劑量的局部麻醉劑被證明可以在體外發(fā)揮去甲基化的特性，通過DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，抑制包括乳腺癌、肝癌和白血病細(xì)胞系中的腫瘤生長(zhǎng)［39-41］。而當(dāng)利多卡因與化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，表現(xiàn)出相加的去甲基化作用［42］；（4）局部麻醉劑可以作用于VGSC并產(chǎn)生阻斷作用，直接作用于腫瘤細(xì)胞，如結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌細(xì)胞都高度表達(dá)VGSC，從而可能抑制腫瘤生長(zhǎng)［43-44］。Baptista-Hon等［45］發(fā)現(xiàn)，羅哌卡因通過抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中的鈉通道，減少了腫瘤細(xì)胞侵襲，因此可能在結(jié)腸癌切除術(shù)中發(fā)揮正面作用。

總之，局部麻醉劑的應(yīng)用可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并可能對(duì)腫瘤患者的預(yù)后起到積極的影響。

2.2.2 區(qū)域麻醉技術(shù)對(duì)腫瘤的影響區(qū)域麻醉技術(shù)包括硬膜外麻醉、脊髓麻醉、神經(jīng)阻滯及局麻藥浸潤(rùn)等，可以在手術(shù)期間及手術(shù)后提供有效的鎮(zhèn)痛［46］。區(qū)域麻醉也被認(rèn)為可以通過以下途徑保護(hù)術(shù)后免疫系統(tǒng)功能，降低腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：（1）通過抑制有害的神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減弱手術(shù)刺激誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)［46］；（2）在術(shù)中減少了揮發(fā)性麻醉劑及阿片類藥物的使用，改善術(shù)后免疫抑制；（3）局部麻醉劑的全身吸收對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接影響［47］。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果［48-50］顯示，與接受單純?nèi)砺樽硐啾龋砺樽砺?lián)合區(qū)域阻滯可以保持循環(huán)NK細(xì)胞的數(shù)量和功能，增加NK細(xì)胞及輔助性T細(xì)胞，并且在循環(huán)中維持較高濃度的抗腫瘤細(xì)胞因子，如IL-2和IFN-γ等。接受椎旁阻滯鎮(zhèn)痛的乳腺癌患者體內(nèi)的NK細(xì)胞數(shù)較單純?nèi)砺樽淼幕颊吒撸?0］；在肺癌手術(shù)患者中，區(qū)域阻滯的使用增加了CD8＋T細(xì)胞并降低了FOXP3＋T細(xì)胞比例［51］。

由于目前已發(fā)表的臨床研究結(jié)果大多基于回顧性研究，區(qū)域麻醉技術(shù)在臨床實(shí)踐中對(duì)腫瘤患者轉(zhuǎn)歸的影響存在持續(xù)的爭(zhēng)議。Myles等［52］發(fā)現(xiàn)，腹部惡性腫瘤手術(shù)中的硬膜外阻滯技術(shù)與無(wú)復(fù)發(fā)生存率的提高無(wú)關(guān)。在另一項(xiàng)納入近54 000例患者的回顧性研究［53］中發(fā)現(xiàn)，區(qū)域麻醉與提高腫瘤患者的總體生存率相關(guān)，但不能減少惡性腫瘤的術(shù)后復(fù)發(fā)率。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究［54］結(jié)果顯示，與靜脈鎮(zhèn)痛相比，硬膜外鎮(zhèn)痛不能改善肺癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存率、總體生存率或腫瘤特異性生存率。在一項(xiàng)前瞻性臨床研究［55］中，接受連續(xù)椎旁鎮(zhèn)痛較接受阿片類藥物鎮(zhèn)痛的乳腺癌術(shù)后患者應(yīng)激指標(biāo)低，但未能觀察到2組患者中VEGF和PGE2濃度的差異。目前這些結(jié)果表明，區(qū)域阻滯聯(lián)合全身麻醉可能是適用于惡性腫瘤患者的一項(xiàng)麻醉策略，但著眼于目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)論是通過阿片類藥物節(jié)省或是通過交感神經(jīng)阻滯等潛在機(jī)制，都未能發(fā)現(xiàn)明確的證據(jù)表明區(qū)域阻滯可以改善腫瘤患者的長(zhǎng)期結(jié)果。

2.2.3 靜脈內(nèi)使用利多卡因?qū)δ[瘤的影響利多卡因作為一種酰胺類局部麻醉劑，除了在椎管內(nèi)、局部浸潤(rùn)或靜脈使用以治療心律失常以外，還可以通過靜脈內(nèi)給藥的途徑以達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，被常用于腫瘤手術(shù)中［56］。其在體外和體內(nèi)均可直接或間接作用于腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境。靜脈注射利多卡因可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用使CMI受益［57］，減弱淋巴細(xì)胞的早期凋亡，維持IFN-γ與IL-4的比值，在細(xì)胞免疫中起到保護(hù)作用。近期，一項(xiàng)大型回顧性研究［58］觀察了接受胰腺癌手術(shù)患者的無(wú)病生存率、總生存期與術(shù)中使用靜脈輸注利多卡因的關(guān)系，結(jié)果顯示胰腺癌手術(shù)期間使用靜脈輸注利多卡因與術(shù)中的阿片類藥物節(jié)省以及患者的總生存期延長(zhǎng)有關(guān)。

總之，體內(nèi)外以及臨床研究證據(jù)，利多卡因具有強(qiáng)效的抗炎作用和對(duì)固有免疫系統(tǒng)的保護(hù)作用，但鑒于潛在的風(fēng)險(xiǎn)和尚未得到大型前瞻性臨床研究所確定的益處，應(yīng)更加謹(jǐn)慎、限于嚴(yán)格安全監(jiān)管下在參與臨床試驗(yàn)的患者中使用。

2.3 阿片類藥物的圍術(shù)期使用對(duì)腫瘤的影響阿片類藥物是急性術(shù)后疼痛和腫瘤相關(guān)疼痛管理的基石，根據(jù)患者的手術(shù)類型及患者的疼痛情況定量或患者自控鎮(zhèn)痛方法從而進(jìn)行全身使用。盡管如此，動(dòng)物試驗(yàn)、回顧性臨床試驗(yàn)和一些前瞻性研究都將阿片類藥物與促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、降低長(zhǎng)期生存率相關(guān)。阿片類藥物通過多種途徑促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移：（1）通過調(diào)節(jié)細(xì)胞、體液反應(yīng)導(dǎo)致免疫抑制［59］；（2）對(duì)腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等直接作用［60］；（3）神經(jīng)-內(nèi)分泌介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)所致的腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成［61］。

目前已知的試驗(yàn)證據(jù)表明，存在以下相關(guān)作用途徑：（1）作用于腫瘤細(xì)胞上過度表達(dá)的μ阿片樣受體（μ-receptor, MOR）導(dǎo)致血管VEGF依賴性的血管生成［62］；（2）EGF通路的激活［63］；（3）NET-1基因上調(diào)所致腫瘤細(xì)胞遷移增加［64］；（4）通過G蛋白耦聯(lián)受體和一氧化氮（NO）合成，刺激絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信號(hào)通路［65］，致COX-2的酶活性增加及PGE2濃度增加［66］。有多項(xiàng)研究關(guān)注MOR在調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的作用。MOR的過度表達(dá)已在肺、前列腺癌中得到證明。表達(dá)MOR的乳腺癌細(xì)胞在嗎啡的作用下，不僅表現(xiàn)出細(xì)胞遷移的增加，亦導(dǎo)致NET-1基因的水平增加，而這種基因已知可以促進(jìn)腺癌細(xì)胞系的遷移［64］。除MOR外，嗎啡還能顯著抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導(dǎo)的Toll樣 受體 4（toll-like receptor 4,TLR4）激活［67］，降低巨噬細(xì)胞上的TLR4的表達(dá)，導(dǎo)致免疫抑制。在小鼠乳腺腫瘤模型中，嗎啡顯示出臨床相關(guān)劑量下增加血管生成和生長(zhǎng)，促進(jìn)淋巴管生成、肥大細(xì)胞活化和脫顆粒，增加炎性細(xì)胞因子、類胰蛋白酶和P物質(zhì)的水平，接受治療的小鼠腫瘤負(fù)荷增加，存活時(shí)間縮短［68］。另有研究［69］證據(jù)顯示，芬太尼和舒芬太尼可以降低NK細(xì)胞活性，同時(shí)上調(diào)Treg。

近來，部分針對(duì)嗎啡的體外研究證據(jù)表明，其作用還包括許多潛在的抗腫瘤途徑，包括減少白細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移，減少血管生成［70］；降低循環(huán)中的MMP-9和尿激酶樣纖溶酶原激活劑的水平［71］，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；降低IL-4誘導(dǎo)的MMP-9表達(dá)和“替代”（M2）巨噬細(xì)胞激活［72］；刺激阿片受體和下游的抑制性Gi蛋白介導(dǎo)的半胱天冬酶激活，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［73］。

因此，在臨床上，阿片類藥物的使用對(duì)腫瘤的短期及長(zhǎng)期影響仍存在爭(zhēng)議。目前已有回顧性研究針對(duì)人類臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中一項(xiàng)基于人群的隊(duì)列研究［74］調(diào)查30 000余例乳腺癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)與阿片類藥物使用的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示阿片類藥物的使用（包括種類、劑量、時(shí)間）均與乳腺癌復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。基于以上大部分的研究為體外研究或回顧性研究，目前所得到的證據(jù)尚不能否定阿片類藥物對(duì)于腫瘤患者的治療作用。為探討阿片類藥物對(duì)腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸影響，仍需一些設(shè)計(jì)明確的前瞻性研究。

2.4 α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)腫瘤的影響右美托咪定是一種α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，其對(duì)α2受體的親和力是可樂定的8倍［75］，其在圍術(shù)期發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮、鎮(zhèn)痛、抗交感神經(jīng)作用以及在阿片類藥物及靜脈麻醉劑節(jié)省方面顯示出較為獨(dú)特的效果［76-77］。近期的一些體外及回顧性研究［78］表明，右美托咪定可以通過直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。右美托咪定通過激活咪唑啉受體，增加參與非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖的HIF和VEGF的形成。一項(xiàng)回顧性研究［79］對(duì)1 404例非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，顯示右美托咪定的使用與術(shù)后5年的較低存活率相關(guān)。Lavon等［80］在一項(xiàng)體外研究中報(bào)道了臨床劑量的右美托咪定對(duì)嚙齒動(dòng)物模型的腫瘤進(jìn)展影響，結(jié)果顯示在乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的模型中均發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的保留及繼發(fā)腫瘤的生長(zhǎng)。

目前針對(duì)α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑對(duì)臨床腫瘤患者的轉(zhuǎn)歸影響的前瞻性試驗(yàn)較少，并且目前的研究?jī)H限于部分腫瘤類型。鑒于在惡性腫瘤手術(shù)患者及重癥監(jiān)護(hù)室患者的廣泛使用，有必要進(jìn)一步探尋其對(duì)臨床腫瘤的長(zhǎng)期影響及潛在機(jī)制。

2.5 非甾體抗炎藥對(duì)腫瘤的影響NSAIDs對(duì)于腫瘤進(jìn)展的影響可能是腫瘤特異性的，其通過對(duì)腫瘤細(xì)胞表達(dá)的COX-2受體的直接作用以及間接拮抗NK細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素，增加NK細(xì)胞毒性、β-腎上腺素能拮抗作用，同時(shí)降低術(shù)后肺腫瘤細(xì)胞的滯留［81］。體內(nèi)和體外研究［82］評(píng)估了選擇性COX-2抑制劑塞來昔布和選擇性COX-1抑制劑SC-560對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞系中細(xì)胞存活、細(xì)胞周期分布和細(xì)胞凋亡的影響，結(jié)果表明，2種藥物均誘導(dǎo)G0/G1期阻滯并降低細(xì)胞存活率。在Forget等［83］的一項(xiàng)大型回顧性分析結(jié)果顯示，720例乳腺癌患者在術(shù)中使用的酮咯酸或雙氯芬酸與延長(zhǎng)的無(wú)病生存期及總生存期相關(guān)。而在其對(duì)1 111例患前列腺癌并接受根治性前列腺切除術(shù)的患者中進(jìn)行的回顧性研究［84］發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用酮咯酸并未顯示任何生存益處。目前的證據(jù)表明，圍術(shù)期非甾體抗炎藥的使用對(duì)降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能是有益的，應(yīng)個(gè)體化地去使用并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)估。

2.6 神經(jīng)肌肉阻滯劑對(duì)腫瘤的影響神經(jīng)肌肉阻滯劑（neuromuscular blocking agents, NMBAs）通過選擇性作用于神經(jīng)-肌肉接頭處，暫時(shí)性地影響興奮的傳遞從而達(dá)到肌肉松弛的效果，在臨床中被普遍用于麻醉誘導(dǎo)及維持。目前，關(guān)于神經(jīng)肌肉阻滯劑對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移影響的研究較少，研究?jī)H限于體外研究。

亞巴森的研究［85］顯示，順式阿曲庫(kù)銨和維庫(kù)溴銨在體外對(duì)人肺癌細(xì)胞A549和肝癌細(xì)胞HepG2顯示出抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲的現(xiàn)象。Jiang等［86］發(fā)現(xiàn)，羅庫(kù)溴銨和琥珀膽堿在體外促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的增殖、遷移和侵襲，而維庫(kù)溴銨對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞沒有影響。另有研究［87］顯示，羅庫(kù)溴銨顯著增加了胃腫瘤細(xì)胞的惡性表型，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)、體外侵襲與遷移，并且濃度依賴性促進(jìn)胃惡性腫瘤細(xì)胞的黏附。過量的維庫(kù)溴銨可以促進(jìn)胃惡性腫瘤細(xì)胞SGC7901和BGC823的遷移和侵襲。

3 其他麻醉相關(guān)圍手術(shù)期因素對(duì)腫瘤的影響

3.1 輸血圍手術(shù)期進(jìn)行異體輸血可能會(huì)增加免疫抑制、腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［88］，而這種同種異體輸血導(dǎo)致的免疫抑制作用被稱為輸血相關(guān)免疫調(diào)節(jié)（transfusion-related immunomodulation, TRIM）。TRIM的發(fā)生機(jī)制包括抑制細(xì)胞毒性細(xì)胞和單核細(xì)胞活性、前列腺素釋放增加、IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的生成減少及抑制性T細(xì)胞的活性增強(qiáng)等［88］。TRIM的發(fā)生原因目前仍未被明確，但動(dòng)物研究［89］結(jié)果表明，同種異體血液中的白細(xì)胞及其產(chǎn)物可能是輸血后免疫紊亂的原因。大量的圍術(shù)期輸血（＞3個(gè)單位）可能與復(fù)發(fā)相關(guān)［90］。近期一項(xiàng)回顧性研究［91］對(duì)1 469例接受肝細(xì)胞肝癌的患者進(jìn)行了圍術(shù)期輸血與無(wú)病生存率、生存率相關(guān)性的分析，結(jié)果顯示圍術(shù)期輸血與肝細(xì)胞肝癌切除術(shù)后的生存與復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)，輸注的單位越多，復(fù)發(fā)的可能性越大，生存期越短。輸血需求、輸血量往往取決于手術(shù)的復(fù)雜性、惡性腫瘤的嚴(yán)重程度、分期以及合并癥，而腫瘤的轉(zhuǎn)歸除受輸血影響以外，還受到包括腫瘤術(shù)后邊緣殘留、術(shù)前分期和術(shù)后輔助性治療等因素的影響。因此，輸血是否會(huì)增加腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移尚未明確，仍缺少良好設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來解決此問題。

3.2 低體溫術(shù)中低體溫（intraoperative hypothermia,IOH）會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的各組成部分受到影響，因此可能對(duì)腫瘤手術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定的影響［92］。人體暴露于寒冷刺激會(huì)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平升高以及交感神經(jīng)反應(yīng)，外周血管收縮以致組織中的氧氣含量下降，使粒細(xì)胞的趨化性、吞噬作用以及自由基的產(chǎn)生受損［93］。在大鼠模型中，Ben-Eliyahu等［92］觀察到低溫大鼠體內(nèi)的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移灶是常溫組的幾乎5倍，并觀察到低溫組內(nèi)循環(huán)NK細(xì)胞的溶解活性顯著降低。Du等［94］研究顯示，低溫環(huán)境（低于34℃）會(huì)產(chǎn)生免疫抑制微環(huán)境，導(dǎo)致脾臟Treg和Th2細(xì)胞亞群增加，IL-4、IL-10水平增加，并在體外增加了腫瘤中的Treg細(xì)胞亞群和TGF-β1水平，增加了肺轉(zhuǎn)移。并且，低溫會(huì)導(dǎo)致人體出現(xiàn)可逆性的血小板功能障礙，與術(shù)中失血量的增加以及輸血需求增加相關(guān)，進(jìn)一步對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響［95］。

綜上所述，麻醉藥物、技術(shù)以及麻醉相關(guān)圍術(shù)期的因素所誘導(dǎo)的免疫抑制可能會(huì)促進(jìn)某些類型腫瘤患者的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。盡管在臨床研究中存在相互矛盾或難以解釋的結(jié)果，麻醉仍在免疫調(diào)節(jié)和腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。手術(shù)作為目前治愈腫瘤的主要方式，與其密不可分的是麻醉的實(shí)施。因此，目前仍待一些正在進(jìn)行的體內(nèi)外研究、設(shè)計(jì)合理的前瞻性臨床研究為麻醉對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的影響提供證據(jù)及信息，并將研究結(jié)果轉(zhuǎn)為臨床實(shí)踐，通過個(gè)體化的麻醉策略最大限度地減少腫瘤術(shù)后的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，改善腫瘤患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。