肝細(xì)胞癌患者經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療后長(zhǎng)期生存的影響因素分析

王 棟，張 巍,2，錢 晟,2，朱,2，周 波,2，瞿旭東,2，顏志平,2，王建華,2，徐李剛,2，孫躍軍,2，楊國威,2*，劉 嶸,2*

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科，上海 200032

2.上海市影像醫(yī)學(xué)研究所，上海 200032

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)［1］報(bào)告，全球每年新增的HCC患者為84.1萬例，其中約50%來自我國。自1974年Doyon等［2］首次報(bào)道經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療肝惡性腫瘤以來，經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展和大量的臨床實(shí)踐，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）在HCC治療中占重要地位，尤其對(duì)于不能手術(shù)切除的中晚期HCC患者，TACE更是首選的局部治療方法。目前，國際、國內(nèi)多個(gè)HCC診療指南［3-6］均將TACE推薦為中晚期HCC的主要治療手段，但是TACE大多屬于姑息性治療，加之血管侵犯、肝外轉(zhuǎn)移等因素，患者術(shù)后5年生存率仍較低［7］。腫瘤因素、肝功能狀態(tài)等均可影響HCC的TACE遠(yuǎn)期療效［8］。本研究收集首次治療為TACE的258例HCC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性對(duì)照研究，旨在探討HCC患者TACE治療后長(zhǎng)期生存的影響因素，以期為HCC患者TACE治療方案的優(yōu)化和預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2003年1月至2014年6月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科收治的首次治療采用TACE的HCC患者258例，其中男性204例，女性54例，年齡25～82歲，平均55.4歲。按照生存時(shí)間將其分為長(zhǎng)期生存組（生存期≥5年，n＝150）和短期生存組（生存期＜5年，n＝108）。本研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（B2021-778），所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2019版中國《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］的原發(fā)性HCC；（2）首次治療方式為TACE；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)或一般情況不能耐受TACE治療；（2）凝血酶原時(shí)間＞20 s或伴有嚴(yán)重的胃腸道出血患者；（3）合并其他惡性腫瘤或有嚴(yán)重的并發(fā)疾病，如心腦血管疾病、重度感染等基礎(chǔ)疾?。唬?）隨訪資料不完全。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者術(shù)前術(shù)后的臨床資料，包括性別、年齡、中國肝癌分期（CNLC分期）、ECOG評(píng)分、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤大小、數(shù)量、門脈侵犯/癌栓、肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤位置、邊界、動(dòng)靜/門脈瘺、肝外血供、碘油的沉積狀態(tài)、甲胎蛋白（AFP）、凝血酶原時(shí)間、肝炎病史、TACE治療次數(shù)、綜合治療情況和患者生存時(shí)間等。

1.4 治療方法

1.4.1 TACE 具體過程按照之前報(bào)道［9］的方法進(jìn)行。通過Seldinger技術(shù)引入股動(dòng)脈鞘，導(dǎo)管造影了解腫瘤染色范圍、供血?jiǎng)用}以及動(dòng)靜/門脈瘺和門脈癌栓情況。使用微導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}，注入表阿霉素30～60 mg和（或）奧沙利鉑50～100 mg與超液化碘油混合制成的碘油乳劑，碘油用量通常≤20 mL，然后用合適粒徑的明膠海綿顆?；駿mbospheres微球進(jìn)行加強(qiáng)栓塞，栓塞終點(diǎn)為腫瘤染色基本消失。術(shù)后穿刺口加壓包扎至少12 h。

1.4.2 后續(xù)治療包括TACE治療、消融（射頻、微波）治療、肝切除術(shù)、肝移植術(shù)、碘-125粒子條以及門脈支架植入術(shù)和分子靶向藥物。通常每隔6～8周復(fù)查患者的影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。根據(jù)患者肝內(nèi)腫瘤存活情況判斷是否需要行重復(fù)TACE治療［9］。

射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）或微波消融（microwave ablation，MWA）均使用超聲進(jìn)行引導(dǎo)。TACE同步聯(lián)合熱消融中，消融以減瘤為目的，消融范圍控制在腫瘤病灶的70%左右；以根治性為目的的消融術(shù)，其消融覆蓋范圍至少超出腫瘤邊界1 cm。具體參見既往文獻(xiàn)［10］。

肝切除術(shù)、肝移植術(shù)均由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科團(tuán)隊(duì)統(tǒng)一規(guī)范化進(jìn)行，具體按照文獻(xiàn)描述進(jìn)行［11］。

碘-125粒子條以及門脈支架植入術(shù)用于治療伴有門脈主干或一級(jí)分支癌栓的患者［12］。結(jié)合影像學(xué)檢查和DSA造影情況，對(duì)門脈主干癌栓滿足開通條件的患者，給予置放門脈支架與碘-125粒子條；分支癌栓和主干癌栓無法開通的患者，則只在門脈癌栓內(nèi)置入碘-125粒子條。治療目的是最大程度地殺滅癌栓和恢復(fù)正常肝臟的門靜脈血流。

分子靶向藥物主要是索拉非尼，其次是侖伐替尼、瑞戈非尼。劑量結(jié)合藥物說明書和患者耐受情況酌情調(diào)整［13］。

1.5 術(shù)后隨訪主要通過返院復(fù)查和電話隨訪的方式進(jìn)行患者隨訪，隨訪內(nèi)容包括超聲、CT或MRI檢查，以及肝功能、AFP等實(shí)驗(yàn)室檢查?；颊呤状蜹ACE治療時(shí)間為隨訪開始時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或2019年6月30日。終點(diǎn)事件發(fā)生為患者死于HCC；患者死于其他原因、失訪或者隨訪結(jié)束患者仍然存活以截尾數(shù)據(jù)納入分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；分類資料以n(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Cox回歸模型進(jìn)行總體生存分析，單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義者納入多因素分析，以確定HCC患者TACE術(shù)后長(zhǎng)期生存的獨(dú)立影響因素。采用Kaplan-Meier方法計(jì)算總生存期（overall survival，OS）并繪制生存曲線，用log-rank檢驗(yàn)比較不同組別生存率的差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料分析結(jié)果（表1）顯示：2組患者年齡、性別、HCC病因、肝功能Child分級(jí)、分子靶向藥物應(yīng)用方面構(gòu)成比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期生存組的中位生存期為97個(gè)月（95%CI 84.5～109.5）；短期生存組的中位生存期為14個(gè)月（95%CI 10.4～17.6）。

表1 HCC患者一般資料分析n(%)

長(zhǎng)期生存組的中位TACE次數(shù)為7（4，11）次，其中37例（24.7%）患者接受了消融治療，3例（2.0%）接受了碘-125粒子條/門脈支架植入；34例（22.6%）患者接受了外科Ⅱ期切除，其中腫瘤分期為Ⅰa～Ⅱa期有23例；6例（4.0%）患者接受了肝移植術(shù)，其中Ⅰa期2例，Ⅰb、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb期各1例。短期生存組患者中位TACE次數(shù)為4（2，7）次，10例（9.3%）患者接受消融治療，6例（5.6%）接受碘-125粒子條/門脈支架置入；1例（0.9%）接受了外科Ⅱ期切除，腫瘤分期為Ⅰb期。

2.2 TACE術(shù)后5年生存影響因素單因素分析結(jié)果（表2）顯示：2組患者在腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤邊界、AFP、腫瘤分期、動(dòng)靜/門脈瘺、肝外轉(zhuǎn)移、門脈侵犯/癌栓、碘油沉積狀態(tài)、肝外血供、綜合治療方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 HCC患者TACE治療5年生存影響因素單因素分析n(%)

續(xù)表2

2.3 Cox回歸多因素分析結(jié)果（表3）顯示，影響HCC患者TACE術(shù)后長(zhǎng)期生存的獨(dú)立影響因素：腫瘤數(shù)目≤3（HR＝2.141，P＜0.01）、無門脈侵犯/癌栓（HR＝3.554，P＜0.01）、碘油沉積狀態(tài)Ⅰ型+Ⅱ型（HR＝1.679，P＝0.017）、綜合治療（HR＝2.745，P＜0.01）。

表3 HCC患者TACE治療5年生存的多因素Cox回歸分析結(jié)果

2.4 Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果（圖1）分析總體258例患者不同影響因素的OS，包括腫瘤數(shù)目（≤3個(gè)vs＞3個(gè)）、門脈侵犯/癌栓（無vs有）、碘油沉積狀態(tài)（Ⅰ型＋Ⅱ型vsⅢ型＋Ⅳ型）和綜合治療（無vs有），結(jié)果顯示腫瘤數(shù)目≤3（P＝0.001）、無門脈侵犯/癌栓（P＜0.001）、碘油沉積狀態(tài)良好（P＜0.001）、接受綜合治療（P＜0.001）的HCC患者有更長(zhǎng)的生存時(shí)間。

圖1 HCC患者TACE治療后不同影響因素OS的Kaplan-Meier曲線

3 討 論

目前臨床上接受TACE治療的人群主要為中晚期HCC患者，多數(shù)患者腫瘤巨大、肝內(nèi)多發(fā)、存在肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯，因此決定其療效和生存時(shí)間的主要因素仍然是初治時(shí)患者腫瘤的情況，包括腫瘤數(shù)目、大小、部位、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管侵犯等，即腫瘤分期情況。本研究中，長(zhǎng)期生存組中腫瘤個(gè)數(shù)≤3的患者比例顯著低于短期生存組，同樣，長(zhǎng)期生存組中伴有門脈侵犯/癌栓的患者比例亦顯著低于短期生存組，表明HCC患者TACE術(shù)前的腫瘤個(gè)數(shù)、門脈侵犯/癌栓對(duì)于患者的預(yù)后生存有顯著影響，腫瘤個(gè)數(shù)少，門脈未受侵犯則其死亡風(fēng)險(xiǎn)低，預(yù)后時(shí)間長(zhǎng)（HR＝2.141，P＜0.001；HR＝3.554，P＜0.001）。由于本研究患者的腫瘤分期不滿足比例風(fēng)險(xiǎn)假定（proportional hazards assumption, PH假定），故未能進(jìn)入Cox回歸分析模型。本研究結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目、門脈受侵/癌栓為HCC患者長(zhǎng)期生存的獨(dú)立影響因素，這與Wang等［16］和Aline等［17］的研究結(jié)果一致。因此，HCC早診早治對(duì)于改善HCC患者的預(yù)后具有重要意義，臨床上應(yīng)繼續(xù)重視和推廣HCC高危患者的定期篩查。

近年來，TACE治療的應(yīng)用顯著改善了中晚期HCC患者的預(yù)后，但是作為一種新興的技術(shù)，不同中心、不同醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平仍然存在一定的差距，TACE治療的完成質(zhì)量直接影響HCC患者的療效。目前強(qiáng)調(diào)精細(xì)化TACE治療，要求術(shù)者流程規(guī)范，操作精細(xì)，不遺漏重要腫瘤供血?jiǎng)用}，導(dǎo)管超選擇到腫瘤供血?jiǎng)用}分支，合理控制化療藥和栓塞劑劑量和栓塞終點(diǎn)［18］。本研究中，長(zhǎng)期生存組與短期生存組患者腫瘤肝外動(dòng)脈血供比較，分別為3例與9例（P＝0.017）；碘油沉積狀態(tài)2組對(duì)比，長(zhǎng)期生存組患者碘油沉積良好（Ⅰ型＋Ⅱ型）比例明顯高于短期生存組（P＜0.001）。2組患者腫瘤肝外動(dòng)脈血供、碘油沉積狀態(tài)人數(shù)構(gòu)成比例差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本研究表明碘油沉積狀態(tài)可反映腫瘤患者預(yù)后，腫瘤肝外供血對(duì)患者生存存在一定影響。這一結(jié)果，與Chen等［19］和Burgio等［20］研究結(jié)果一致，也是目前國內(nèi)HCC的TACE規(guī)范化治療指南［21］推薦。本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了TACE術(shù)中致密栓塞和徹底栓塞腫瘤異位血供的重要性，當(dāng)然，碘油沉積狀態(tài)還與腫瘤自身的基因型和生長(zhǎng)特點(diǎn)相關(guān)，需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步深入研究。

外科治療、消融治療、放射治療及分子靶向、免疫治療的發(fā)展改變了中晚期HCC的治療模式，目前多數(shù)國內(nèi)外專家推薦以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療模式［21］。在TACE治療的基礎(chǔ)上合理地聯(lián)用其他治療方式，能夠改善患者預(yù)后，有利于HCC患者的長(zhǎng)期生存。Zhou等［22］研究表明，TACE聯(lián)合肝切除術(shù)可延長(zhǎng)HCC患者總生存期和無復(fù)發(fā)生存期；Yang等［23］一項(xiàng)涉及928例HCC患者的Meta分析結(jié)果表明，TACE加RFA治療可獲得更高的5年總生存率；對(duì)HCC伴門靜脈癌栓患者采用TACE聯(lián)合碘-125粒子條和門靜脈支架治療HCC合并門脈癌栓，顯著延長(zhǎng)了該類患者的生存期［24］；Forner等［25］指出，分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用可延長(zhǎng)HCC患者的生存期。

本研究中，長(zhǎng)期生存組與短期生存組患者接受綜合治療的例數(shù)分別為87例與21例，2組接受綜合治療的患者構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明合理的綜合治療較單純TACE治療更有利于HCC患者的長(zhǎng)期生存，與既往文獻(xiàn)［22-24］報(bào)道一致。其中長(zhǎng)期生存組與短期生存組患者聯(lián)合外科手術(shù)的例數(shù)分別為33例與1例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明TACE聯(lián)合外科手術(shù)對(duì)于HCC患者的長(zhǎng)期生存獲益顯著。因此，對(duì)于TACE以后獲得Ⅱ期手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者，應(yīng)積極推薦患者接受Ⅱ期手術(shù)治療。肝腫瘤的熱消融具有損傷小、滅活徹底等優(yōu)勢(shì)。熱消融與TACE的合理聯(lián)合應(yīng)用在更徹底地滅活病灶的同時(shí)，減少肝功能損傷，尤其對(duì)于TACE抵抗的病灶和孤立性病灶具有特別的優(yōu)勢(shì)。對(duì)于部分寡轉(zhuǎn)移的肺轉(zhuǎn)移灶，熱消融也可以起到一定的治療效果。伴有門脈癌栓HCC患者的治療一直是臨床上的難點(diǎn)，文獻(xiàn)［26］報(bào)道HCC伴有門脈癌栓未經(jīng)治療的中位生存期僅2.7～4.0個(gè)月。對(duì)于伴有門脈癌栓的患者，接受碘-125粒子條置入術(shù)或聯(lián)合門靜脈支架置入術(shù)，對(duì)于患者保持門靜脈功能、獲得長(zhǎng)期生存具有重要意義。本研究中，長(zhǎng)期生存組與短期生存組患者聯(lián)合消融、碘-125粒子條/門靜脈支架置入術(shù)的例數(shù)分別為35例與10例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證實(shí)了TACE聯(lián)合消融治療、碘-125粒子條/門靜脈支架置入術(shù)治療有效延長(zhǎng)了HCC患者生存時(shí)間。然而，長(zhǎng)期生存組與短期生存組患者應(yīng)用分子靶向藥物的例數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與樣本選擇和樣本量存在一定關(guān)系，仍需后續(xù)進(jìn)一步研究。

本研究是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，2組患者根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求進(jìn)行匹配，患者選擇不具有隨機(jī)性，因此結(jié)果難免會(huì)有偏倚；入組患者時(shí)間跨度較大，在分子靶向藥物，尤其是免疫治療方面的應(yīng)用欠缺，對(duì)TACE聯(lián)合靶免治療的指導(dǎo)價(jià)值不足。期待后續(xù)能進(jìn)行大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究表明TACE術(shù)前HCC患者的腫瘤數(shù)目少（≤3個(gè)）、無門脈侵犯或門脈癌栓、TACE術(shù)中操作精細(xì)規(guī)范、病灶內(nèi)碘油沉積密實(shí)完整，TACE術(shù)后根據(jù)患者的腫瘤情況，采取個(gè)體化、以TACE為基礎(chǔ)的綜合治療，是HCC患者TACE治療后獲得長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。