垂體生長激素瘤并發(fā)神經病變的影響因素分析*

李娟，徐劍，鐘歷勇

（首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 內分泌科，北京 100070）

由于生長激素過度分泌，垂體生長激素瘤發(fā)生于骨骺關閉前或關閉后，分別導致巨人癥或肢端肥大癥。長期生長激素水平升高，并發(fā)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要器官組織病變，是患者病死主要原因。然而，神經系統(tǒng)并發(fā)癥常因癥狀相對隱匿，往往被忽視。有研究發(fā)現肢端肥大癥患者中約2/3 合并周圍神經病變，表現為全身乏力、四肢麻木等癥狀，長期影響患者生活質量[1]。因此，探討垂體生長激素瘤并發(fā)神經病變影響因素，有助于早期防治神經系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013 年10 月—2021 年3 月首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院內分泌科收治的垂體生長激素瘤住院患者54 例?；颊咧心行?4 例，女性30 例；年齡16～59 歲，平均（40.7±10.7）歲；平均體質量指數（body mass index, BMI）（26.6±3.6）kg/m2；病程1～34 年，中位數5 年；合并有高血壓患者15 例（27.8%），糖耐量減低者11 例（20.4%），糖尿病患者24 例（44.4%）。通過神經電生理檢查顯示，患者合并有神經病變患病率為44%，其中診斷腕管綜合征16 例，多發(fā)性周圍神經病變3 例，交感神經功能障礙8 例，單側尺神經受損1 例。納入標準：①符合《肢端肥大癥診治中國專家共識（2020 版）》[1]關于巨人癥與肢端肥大癥的診斷標準；②完成神經電生理檢查。根據神經電生理檢查結果將患者分為有神經病變組與無神經病變組，分別有24 例和30 例。將有神經病變組根據神經電生理檢測指標分為多發(fā)性周圍神經病變組（PN組）、腕管綜合征組（CTS 組）、交感神經功能障礙組（SND 組），分別有3 例、17 例、4 例。其中2 例同時合并多發(fā)性周圍神經病變和交感神經功能障礙者歸為PN 組，2 例同時合并有腕管綜合征和交感神經功能障礙者歸為CTS 組，1 例尺神經受損者歸為CTS 組。

1.2 觀察指標

記錄垂體生長激素瘤患者人口學數據與主要生化指標，包括性別、就診時年齡、診斷年齡、病程、身高、體重、BMI、是否合并高血壓、是否合并糖耐量異?；蛱悄虿　⑻腔t蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、胰島素樣生長因子結合蛋白-3（insulin-like growth factorbinding protein-3, IGFBP-3）、生長激素葡萄糖抑制試驗中生長激素（growth hormone, GH）谷值。計算IGF-1 指數=IGF-1/年齡和性別匹配的正常值范圍上限[2-3]。神經電生理檢查主要觀察指標包括感覺神經、運動神經與交感神經功能檢測，其中感覺神經電生理檢測包括正中神經、尺神經、脛神經-足底內側神經、腓總神經、腓腸神經的潛伏期、波幅與傳導速度；運動神經電生理檢測包括正中神經、尺神經、脛神經、腓總神經的潛伏期與傳導速度；交感神經電生理檢測包括左右上肢潛伏期與波幅。

1.3 統(tǒng)計學方法

數據分析采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均值±標準差（±s）表示，比較用單因素方差分析或t檢驗；計數資料采用頻數表示，比較用χ2檢驗；正態(tài)性分布數據用Pearson 相關性檢驗，非正態(tài)分布數據用Spearman 相關性檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 有神經病變組與無神經病變組臨床資料比較

兩組神經電生理檢查時年齡、HbA1c 比較，經t檢驗，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），有神經病變組神經電生理檢查時年齡大于無神經病變組，HbA1c 高于無神經病變組。兩組BMI、診斷垂體生長激素瘤時的年齡、IGF-1 指數、IGFBP-3、GH 谷值比較，經t檢驗，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 有神經病變組與無神經病變組臨床資料比較 （±s）

表1 有神經病變組與無神經病變組臨床資料比較 （±s）

組別n IGF-1指數有神經病變組無神經病變組t 值P 值24 30 BMI/（kg/m2）27.60±4.39 25.86±2.60-1.784 0.080神經電生理檢查時年齡/歲44.1±10.8 38.0±10.1-2.127 0.038診斷垂體生長激素瘤時的年齡/歲39.9±9.5 35.5±9.8-1.666 0.102 HbA1c/%7.6±2.3 6.4±1.6-2.171 0.036 2.29±1.13 2.30±1.23 0.843 0.403 IGFBP-3/（μg/mL）7.62±2.20 7.65±2.24 0.050 0.960 GH谷值/（ng/mL）13.82±14.46 10.80±12.90-0.767 0.344

2.2 無神經病變組、CTS 組、PN 組與SND 組臨床資料比較

各組性別比例、神經電生理檢查時年齡、身高、體重、BMI、IGF-1、IGF-1 指數、IGFBP-3 比較，經方差分析，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各組HbA1c、GH 谷值比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），PN 組高于其他組。見表2。

表2 無神經病變組、CTS組、PN組與SND組臨床資料比較

2.3 不同神經電生理指標與HbA1c、GH谷值的相關性

感覺神經電生理檢測指標中，正中神經潛伏期（指Ⅰ-腕）、正中神經潛伏期（指Ⅲ-腕）與HbA1c呈正相關（P＜0.05），正中神經動作電位波幅（指Ⅰ-腕）、正中神經動作電位波幅（指Ⅲ-腕）、正中神經傳導速度（指Ⅰ-腕）、正中神經傳導速度（指Ⅲ-腕）與HbA1c 呈負相關（P＜0.05），即血糖水平升高，正中神經潛伏期延長，而波幅降低，傳導速度減慢。GH 谷值與感覺神經電生理檢測指標無相關性（P＞0.05）（見表3）。

表3 感覺神經電生理檢測指標與HbA1c、GH谷值的相關性

運動神經電生理檢測指標中，正中神經潛伏期、尺神經潛伏期、腓總神經潛伏期與HbA1c 呈正相關（P＜0.05），正中神經傳導速度、腓總神經傳導速度與HbA1c 呈負相關（P＜0.05）。而脛神經潛伏期與GH 谷值呈正相關（P＜0.05），腓總神經傳導速度與GH 谷值呈負相關（P＜0.05）（見表4）。

表4 運動神經電生理檢測指標與HbA1c、GH谷值的相關性

交感神經電生理檢測指標中，右上肢波幅與HbA1c 呈負相關（P＜0.05），與潛伏期無顯著性相關性（P＞0.05）。GH 谷值與左右上肢潛伏期、波幅無相關性（P＞0.05）（見表5）。

表5 交感神經電生理檢測指標與HbA1c、GH谷值的相關性

3 討論

垂體生長激素瘤主要表現為長期生長激素過度分泌，導致全身軟組織、骨組織過度增生，從而出現特征性外貌及體型。此外，還會引起糖代謝異常，并發(fā)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等功能異常，同時是惡性腫瘤的高風險人群[1,4-5]。但目前，垂體生長激素瘤并發(fā)神經病變研究相對較少[6]。神經電生理檢測為周圍神經病變診斷提供重要依據，其中，腕管綜合征檢測敏感性可達57%～94%，特異性可達51%～97%[7]。高分辨率超聲不僅可評估正中神經等神經纖維的橫截面積，同時還可直接觀察淺表神經鞘解剖結構[8-9]。既往研究顯示肢端肥大癥合并腕管綜合征患者的患病率為18%～84%[10-12]。ALIBAS 等[13]進行的一項研究顯示，48 例肢端肥大癥患者通過癥狀評估、神經系統(tǒng)查體及神經電生理檢測，提示合并有腕管綜合征患者占50%，多發(fā)性周圍神經病患病率29.2%。TAGLIAFICO 等[14]納入37 例肢端肥大癥患者，經神經傳導速度檢測與高分辨率超聲檢查，發(fā)現尺神經病變患病率為21%。目前尚無肢端肥大癥合并交感神經功能障礙患病率的報道。本研究對本院54 例垂體生長激素瘤患者進行神經電生理檢查，顯示腕管綜合征患病率為29.6%，多發(fā)性周圍神經病變患病率5.56%，交感神經功能障礙患病率14.8%。

目前對垂體生長激素瘤患者合并神經病變的發(fā)病機制及影響因素尚有爭議。1993 年北京協(xié)和醫(yī)院共納入94 例肢端肥大癥患者，對伴有或疑似周圍神經病變者29 例進行神經電生理檢測，其中11 例確診腕管綜合征，8 例確診多發(fā)性周圍神經病變，該研究提示肢端肥大癥合并腕管綜合征可能與繼發(fā)糖尿病、生長激素高相關，而合并多發(fā)性周圍神經病與繼發(fā)糖尿病及生長激素高無關[15]。然而，ALIBAS等[13]對48 例肢端肥大癥患者進行了研究，在排除血糖對神經病變的影響外，發(fā)現病情控制不佳、生長激素與IGF-1 水平高者更易合并多發(fā)性周圍神經病，而CTS 與疾病活動無相關性。1 項病例對照研究顯示，利用高分辨率超聲評估正中神經橫截面積，肢端肥大癥患者正中神經橫截面積明顯增大，且與IGF-1 水平相關，但與患者病程無關[16]。另有研究顯示，肢端肥大癥合并腕管綜合征患者在病情得到控制后，患者神經病變癥狀及電生理檢測參數可得到一定程度的好轉[17]。TAGLIAFICO 等[14]研究中肢端肥大癥合并尺神經病變者，經過1 年治療隨訪發(fā)現，隨著生長激素與IGF-1 的降低，8 例患者中有5 例患者神經病變在不同程度上得到改善。本研究發(fā)現，垂體生長激素瘤合并有繼發(fā)性糖尿病，且血糖控制不良者更易并發(fā)多發(fā)性周圍神經病變，腕管綜合征也可能與血糖控制不佳相關，但后者平均血糖水平相對較低。而交感神經功能障礙與血糖水平無相關性。多發(fā)性周圍神經病變組GH 谷值明顯高于其他組，而CTS 組與無神經病變對照組GH 谷值比較無顯著差異。故提示多發(fā)性周圍神經病變可能與疾病活動性相關。

1960 年JOHNSTON[18]在1 例肢端肥大癥患者尸檢中發(fā)現，其腕骨前韌帶增厚，正中神經受壓，且有明顯的神經周圍組織纖維化，伴有中度的神經內膜和神經束膜纖維化，組織銀染顯示神經傳導纖維減少。JENKINS 等[19]選取9 例肢端肥大癥合并CTS 患者進行神經核磁共振檢查，發(fā)現肢端肥大癥正中神經病變的主要病理機制可能是腕管內正中神經水腫增加，而非腕管韌帶增生導致的外在壓迫。TAGLIAFICO 等[14]利用高分辨率超聲觀察肢端肥大癥患者尺神經，同樣觀察到神經纖維橫斷面積增大。SASAGAWA 等[20]選取21 例肢端肥大癥患者，其中8 例合并CTS，13 例未合并，垂體瘤切除術前對上述患者進行神經電生理及核磁共振檢查，合并CTS 組患者正中神經傳導速度減慢，核磁共振結果顯示神經橫斷面增粗。術后3 個月和術后1 年再次評估患者病情，在生長激素、IGF-1 基本控制的情況下，感覺神經傳導速度有所改善，但神經橫斷面無顯著變化。因此，提出神經病變結構改變可能遠遠滯后于功能改善。本研究對神經功能檢測參數與GH 谷值、血糖控制情況進行相關性分析，結果顯示血糖控制不佳主要影響感覺與運動神經，可能延長神經動作電位潛伏期，減慢傳導速度，降低神經動作電位波幅，而對交感神經功能影響相對較弱。GH 谷值僅與脛神經潛伏期、腓總神經傳導速度有一定的相關性，但由于本試驗樣本量相對較小，未發(fā)現更多與感覺、運動以及交感神經功能有顯著相關性的指標。

綜上所述，垂體生長激素瘤患者常合并不同類型神經病變，血糖與GH 水平長期控制不佳可能是并發(fā)多發(fā)性周圍神經病變的主要影響因素，高血糖亦可能是垂體生長激素瘤患者合并腕管綜合征的危險因素。因此，應用神經電生理檢查進行早期診斷并治療，加強血糖管理及良好的病情控制，可有效防治神經病變嚴重并發(fā)癥，改善患者生活質量與預后。