基于冠狀動脈造影測定微循環(huán)阻力指數(shù)的研究進展

鄭文 黃鑫 趙雪東

冠狀動脈樹由作為容量血管的心外膜動脈和作為阻力血管并調(diào)節(jié)冠狀動脈血流和營養(yǎng)代謝的微循環(huán)（包括前微動脈、微動脈、毛細血管和微靜脈，直徑＜500 μm）組成［1］，所以即使心外膜動脈通暢，冠狀動脈微循環(huán)的中斷仍會導致心肌灌注受損［2］。目前，越來越多的研究認識到冠狀動脈微血管功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）在心肌缺血和心絞痛中起著關鍵致病作用，與負性預后顯著相關［3-4］。因此，準確識別CMD和定量評估微循環(huán)功能對疾病嚴重程度分層和治療指導有重要意義。

由于微循環(huán)尺寸小和成像技術空間分辨率所限，對CMD的直接評估具有一定困難，臨床上多通過測量冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）、微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory，IMR）等指標來評估微循環(huán)功能。CFR是基于壓力或多普勒血流測定的功能學定量指標，受到心外膜動脈和微循環(huán)的共同影響，任何部位造成的血流緩慢均可表現(xiàn)為該指標降低，且重復測量性差。僅在無心外膜動脈阻塞時，CFR降低是存在CMD的標志。與CFR不同，IMR僅為反映微循環(huán)阻力高低的“指數(shù)”，與冠狀動脈真實微循環(huán)阻力有良好的相關性，內(nèi)在變異性和受血流動力學影響小，測量重復性高，且不受心外膜動脈狹窄程度影響，可用于獨立評估冠狀動脈微循環(huán)阻力大小［5］，是目前使用侵入性技術評估CMD的最客觀的指標。但常規(guī)實踐中，應用壓力導絲測定IMR仍非常有限，這是由于需要額外的操作時間、成本和技術復雜性，且與充血劑的不良反應相關。因此，近期多項研究使用基于冠狀動脈造影計算的IMR（本文稱為IMRangio）以替代壓力導絲測量［6-8］。本文將對這一技術原理和進展進行綜述。

1 IMRangio的計算原理

1.1 定量血流分數(shù)（quantitative flow ratio，QFR）的測定

缺血是冠狀動脈血運重建的最佳指標［9］，血流儲備分數(shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）是導管室中進行冠狀動脈生理病變評估和缺血檢測的金標準。盡管有大量的指南推薦和證據(jù)支持，F(xiàn)FR在冠狀動脈疾病診斷評估中使用率很低。隨著計算流體力學的發(fā)展，多個研究團隊開發(fā)了基于冠狀動脈造影計算FFR的方法，即QFR，無需使用壓力導絲和充血劑，彌補了FFR應用中的不足［10］。QFR是基于三維定量冠狀動脈造影分析，通過計算機快速計算得到冠狀動脈壓力差，其已被證明與FFR具有良好的相關性，且在評估冠狀動脈狹窄的缺血性能方面似乎優(yōu)于血管造影［11］。QFR測定方法包括離線和實時在線兩種，以預設速度（如15幀/s或30幀/s）注射對比劑，獲得病變部位兩幅投射角度≥25°的圖像，對該病變進行三維定量分析，計算管腔的狹窄百分比、病變長度、最小管腔直徑、參考血管近端和遠端直徑以及面積狹窄百分比，再用相應的計算機軟件模擬測定壓力曲線，根據(jù)選取的管腔兩端的壓力，即冠狀動脈遠端壓力（Pd）與冠狀動脈近端壓力（Pa）的比值來計算QFR的數(shù)值［10］。QFR是評估心外膜血管段缺血的一個指標，不能直接評估冠狀動脈微循環(huán)。

1.2 IMRangio的測定

微循環(huán)阻力可以用微循環(huán)兩端的壓力差與微循環(huán)血流之比表示，當靜脈端壓力低，近似為零，當微循環(huán)血流約等于心外膜冠狀動脈血流條件成立時，可以簡化為心外膜（Pd）和心外膜血流的比，且心外膜血流速率與流經(jīng)固定距離的耗時成反比，即微循環(huán)阻力與心外膜（Pd）和指示劑平均通過時間（Tmean）的乘積成正比。該乘積可作為反映微循環(huán)阻力高低的指數(shù)，即IMR。臨床上通常采用冠狀動脈內(nèi)熱稀釋技術測定IMR，即在基礎狀態(tài)和最大充血狀態(tài)下，分別向冠狀動脈內(nèi)注射3 ml室溫生理鹽水作為指示劑獲得相應熱稀釋曲線，根據(jù)曲線記錄液體兩溫敏感受器之間的時間（Tmean）；導絲送達心外膜冠狀動脈遠端，記錄壓力感受器讀數(shù)（Pd），即可得到IMR［12］。

2 IMRangio與IMR

2.1 相關性評估

在接受直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（p r i m a r y percutaneous coronary intervention，PPCI）的ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者中，IMR的評估可預測微血管損傷和左心室重構的程度［14］。De Maria等［7］納入45例接受PPCI的STEMI患者。在支架置入前和PPCI完成時，測量梗死相關動脈（infarction related artery，IRA）病變段的IMR。同時，留取充血期間兩幅投射角度≥25°的病變血管造影，以測量QFR并計算IMRangio。其中的15例患者，在非IRA中也測量了IMR和IMRangio。在總共92處病變中，IMR測量值與IMRangio計算值顯著相關（r=0.85，P＜0.001）。分別分析37個PPCI前的IRA（r=0.73，P＜0.001）、40個PPCI后的IRA（r=0.88，P＜0.001）及15個非IRA（r=0.64，P=0.009）病變時，IMR與IMRangio兩者均顯著相關。Scarsini等［6］在后續(xù)研究中入選了145例冠心病患者，包括STEMI 66例、非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）43例及穩(wěn)定性冠心病（stable chronic coronary syndrome，CCS）36例，對其189支冠狀動脈血管中進行了246次基于壓力導絲的IMR測量，并測量QFR計算IMRangio，結果顯示，IMRangio與IMR顯著相關（總體r=0.78，P＜0.0001；STEMIr=0.85，P＜0.0001；NSTEACSr=0.72，P＜0.0001；CCSr=0.70，P＜0.0001）。Ai等［8］從三家中心入選了56例冠狀動脈造影提示冠狀動脈無顯著狹窄的心絞痛患者（ischemia with no obstructive CAD，INOCA），對其57支冠狀動脈血管進行了基于壓力導絲的IMR測量和IMRangio計算，結果顯示，IMR與IMRangio線性相關，IMRangio=0.590·IMR+13.4（r=0.746）。

2.2 IMRangio診斷性能

2019年歐洲心臟病學會慢性冠狀動脈綜合征專家共識認為IMR≥25 U是診斷CMD的標準之一［15］，而無動脈粥樣硬化患者的IMR常小于25 U［16］。IMRangio在預測IMR≥25 U方面具有良好的診斷性能，受試者工作特征曲線分析顯示曲線下面積為0.919，最佳預測切點為IMRangio≥25 U（敏感度86.1%，特異度81.0%，陽性預測值88.6%，陰性預測值77.3%，診斷準確率84.2%）［8］。IMR＞40 U與心力衰竭再住院及死亡風險增加相關［17］，且PPCI時IMR＞40 U與負性預后相關［18］。IMRangio在預測IMR＞40 U方面具有良好的診斷性能［7］，曲線下面積為0.96（95%CI0.92～1.00，P＜0.001），最佳預測切點為40 U（敏感度83.0%，特異度100%，陰性預測值90.2%，陽性預測值96.8%，診斷準確率92.4%）。Choi等［13］發(fā)現(xiàn)Angio-IMR與IMR相關性良好（r=0.778，P＜0.001），預測IMR＞40 U的敏感度、特異度、準確性和曲線下面積分別為75.0%、84.2%、80.6%和0.899（95%CI0.786～0.949）。

3 IMRangio與微血管阻塞

對比劑延遲增強（late gadolinium enhancement，LGE）心臟核磁成像（cardiac magnetic resonance，CMR）通過釓對比劑流入及流出組織間隙過程中的對比度變化，對心肌組織定征，辨識CMD病理學進程中的微循環(huán)阻塞（microvascular obstruction，MVO）和心肌內(nèi)出血［19］。MVO為LGE中高增強區(qū)域內(nèi)的低信號區(qū)域，MVO＞左心室質(zhì)量的1.55%對預后有影響［20］。IMR能夠預測晚期MVO，且隨著IMR的增加，MVO指數(shù)增加［21］。在110例STEMI患者中，約三分之二患者的IMR與MVO一致［22］。49例接受PPCI的STEMI患者在出院前完善LGE，發(fā)現(xiàn)MVO＞1.55%的患者較≤1.55%的患者IMRangio（41.0 U比27.4 U，P=0.008）更高，使用IMRangio預測MVO＞1.55%的曲線下面積為0.76（95%CI0.61～0.91，P=0.007），具有可靠的診斷準確性［6］。

4 NH-IMRangio

4.1 NH-IMRangio與IMR的相關性

測量 IMR的過程中需要注射藥物以達最大充血狀態(tài)，為評估冠狀動脈微循環(huán)的血管舒張能力及對藥物的反應，Layland等［23］定義了一項描述冠狀動脈微循環(huán)擴張能力的指標RRR（resistive reserve ratio），其計算方法為靜息狀態(tài)下的IMR/充血狀態(tài)下的IMR。該研究發(fā)現(xiàn)STEMI患者的RRR顯著低于穩(wěn)定型心絞痛患者或非ST段抬高型心肌梗死患者，表明其血管擴張能力及對藥物反應性更差。既然STEMI患者對腺苷等藥物擴張反應差，是否可以在非充血狀態(tài)下評估IMR？因此，Scarsini等［6］評估了NH-IMRangio與IMR的相關性，發(fā)現(xiàn)NH-IMRangio與IMR，在STEMI患者的IRA中顯著相關（r=0.64，P＜0.0001），在CCS患者中中度相關（r=0.33，P=0.018），在NSTE-ACS中無關（r=0.23，P=0.121）。在低RRR組（＜2.18）中，NH-IMRangio與IMR具有良好的相關性（r=0.66，P＜0.001），但在高RRR組中，兩者相關性較低（r=0.36，P＜0.001），而IMRangio與IMR在高、低RRR組中均保持良好的相關性。Kotronias等［24］在262例接受PPCI的STEMI患者中評估了NH-IMRangio（對比IMR＞40 U）對CMD的診斷效應，曲線下面積為0.78（95%CI0.72～0.84，P＜0.0001），最佳切點為43 U。Tebaldi等［25］評估的A-IMR的曲線下面積為0.76（95%CI0.61～0.88，P=0.0003）。見表1。

表1 不同研究中基于冠狀動脈造影測定的IMR（對比基于壓力導絲測定的IMR）的診斷效應比較

4.2 NH-IMRangio與IMRangio的聯(lián)合評估

當NH-IMRangio＜30 U時可排除IMR＞40 U，陰性預測值達92.3%；當NH-IMRangio＞90 U時可確定IMR＞40 U，陽性預測值達93.3%。因此，可以使用NH-IMRangio與IMRangio聯(lián)合評估IMR，即僅對NH-IMRangio值為30～90 U的患者評估IMRangio，可減少62%的腺苷使用［6］。

5 無創(chuàng)評估CMD方法

除了基于壓力導絲的有創(chuàng)評估冠狀動脈微循環(huán)功能方法，還可以通過無創(chuàng)方法（如核素、核磁、多普勒超聲等）來評估冠狀動脈微血管擴張功能，同時能夠相對準確地測量心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）。心臟正電子發(fā)射計算機斷層成像技術（positron emission tomography，PET）通過靜脈注射正電子示蹤劑對整體和局部心肌血流量進行定量測量，示蹤劑由心肌細胞主動提取（13N-氨和82Rb等）或在心肌中擴散（15O-水等），與血流量成比例。在CFR的測量中顯示出與冠狀動脈多普勒導絲結果的高度相關性（r=0.82）［26］，但該技術存在空間分辨率低和輻射暴露等局限性。LGE-CMR使用釓作為對比劑測量MBF，可對整體和局部冠狀動脈微血管擴張功能評估，與冠狀動脈多普勒導絲測定結果高度相關（r=0.86）［27］。與PET相比，CMR無輻射，具有更高的空間分辨率，但數(shù)據(jù)處理較為復雜，因使用釓對比劑也不適于嚴重腎病患者。心臟PET和CMR是非侵入性CFR測量的最可靠方法，但由于耗時長、花費高，影響其臨床大規(guī)模使用。心肌聲學造影技術（myocardial contrast echocardiography，MCE）使用超聲對比劑的分布來評估冠狀動脈微循環(huán)灌注和MBF，其測定CFR與冠狀動脈多普勒導絲結果高度相關（r=0.91）［28］。但到目前為止，該技術僅用于少數(shù)研究［29］。

6 小結

IMRangio是一種基于造影的無導絲IMR評估方法，是對基于壓力導線測量IMR的一種可行替代，能夠顯著簡化冠狀動脈微循環(huán)功能評估流程，且在STEMI、NSTE-ACS及CCS患者中均與IMR具有較高的一致性和良好的診斷性能。對于STEMI的IRA，可以使用NH-IMRangio與IMRangio聯(lián)合評估，節(jié)約評估時間，減少術中用藥。對于INOCA患者，IMRangio可以作為一種可靠的評估診斷手段。

這種微創(chuàng)、可靠的微血管測量技術在缺血性心臟病的血運重建治療策略選擇中具有重要的臨床意義和應用價值。此外，可能有助于推動CMD治療手段的發(fā)展。目前該技術多集中在評估與壓力導絲測量的一致性，缺乏預后研究，且多應用于STEMI患者，對于CCS患者證據(jù)有限。未來研究將會關注IMRangio與不良事件預后的相關性及INOCA人群的適用性等方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突