嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用流程管理探討

孫搏 陳一飛 徐瑛 李剛

摘 要 近年來我國已批準(zhǔn)多個嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）治療產(chǎn)品上市，但在其臨床準(zhǔn)入環(huán)節(jié)和臨床應(yīng)用流程的管理方面，目前還未達(dá)成共識。本文基于細(xì)胞治療臨床應(yīng)用管理經(jīng)驗，結(jié)合國內(nèi)外CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用管理現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)展，從患者細(xì)胞采集和CAR-T的運(yùn)輸、復(fù)蘇、回輸?shù)榷鄠€環(huán)節(jié)對CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用管理情況進(jìn)行總結(jié)，探討CAR-T治療臨床全流程管理及監(jiān)管措施，為CAR-T治療產(chǎn)品全生命周期管理提供參考。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞治療 嵌合抗原受體T細(xì)胞 臨床應(yīng)用流程管理

中圖分類號：R951； R979.19 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）11-0003-05

引用本文 孫搏， 陳一飛， 徐瑛， 等. 嵌合抗原受體T細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用流程管理探討[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（11）： 3-7； 28.

Discussion on clinical application process management of chimeric antigen receptor T cell therapy products

SUN Bo， CHEN Yifei， XU Ying， LI Gang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Several products of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapy have been approved for the market in China in recent years， but there is still no consensus on the management of their clinical access and clinical application process. Based on the experience of clinical application management of cell therapy， combined with the present situation and relevant research progress at home and abroad， we summarize the multiple aspects of patient cell collection， CAR-T transportation， resuscitation and transfusion and discuss the clinical whole process management and regulatory measures of CAR-T therapy so as to provide reference for the whole life cycle management of CAR-T therapy.

KEY WORDS cell therapy； chimeric antigen receptor T cell； clinical application process management

嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）對惡性腫瘤，尤其是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效顯著，現(xiàn)已逐漸用于臨床[1]。然而，CAR-T是細(xì)胞治療產(chǎn)品，其不同于化學(xué)藥品和一般生物制品，在產(chǎn)品制備方法、生產(chǎn)工藝、體內(nèi)生物學(xué)特性、臨床應(yīng)用方式和安全性風(fēng)險等方面均與現(xiàn)有其他類別的藥品有顯著差異，監(jiān)管上存在諸多挑戰(zhàn)和不確定性。CAR-T治療的整個過程一般是：從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，送往生產(chǎn)基地，制成CAR-T，然后將CAR-T回輸給患者，監(jiān)測不良反應(yīng)，并作長期隨訪。目前，對于CAR-T生產(chǎn)過程中的血樣入庫、生產(chǎn)制備、檢驗放行和產(chǎn)品發(fā)運(yùn)等環(huán)節(jié)，上市許可持有人都已建立較好的質(zhì)量管理規(guī)范，但在CAR-T臨床試驗和獲批后增加臨床中心等應(yīng)用環(huán)節(jié)，則尚未有明確的規(guī)范和監(jiān)管措施。CAR-T的臨床應(yīng)用流程管理是一項復(fù)雜的工作，涉及細(xì)胞改造、血液分離產(chǎn)物的跟蹤和運(yùn)輸，以及新的和嚴(yán)重不良事件的管理等。本文歸納CAR-T治療產(chǎn)品在臨床應(yīng)用流程管理中的特殊性，介紹國內(nèi)外CAR-T臨床應(yīng)用流程管理的現(xiàn)況和特點(diǎn)，探討我國CAR-T治療的臨床全流程管理及監(jiān)管措施。

1 CAR-T治療

CAR-T是經(jīng)過基因工程改造的T細(xì)胞，臨床上用于免疫治療[2]。CAR-T治療須先自患者血液中采集和分離T細(xì)胞，然后進(jìn)行嵌合抗原受體基因轉(zhuǎn)導(dǎo)并進(jìn)行細(xì)胞的體外擴(kuò)增。將CAR-T回輸入患者體內(nèi)后，由于表達(dá)在T細(xì)胞上的嵌合抗原受體已賦予T細(xì)胞識別腫瘤細(xì)胞表面特定抗原的能力，故嵌合抗原受體會與腫瘤細(xì)胞表面抗原結(jié)合而激活T細(xì)胞，使之釋放穿孔素、顆粒酶B等來直接殺傷腫瘤細(xì)胞，同時也可通過釋放細(xì)胞因子來募集內(nèi)源性免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，最終達(dá)到腫瘤治療目的。CAR-T治療還能產(chǎn)生免疫記憶T細(xì)胞，由此獲得特異性的長期抗腫瘤效力。

隨著越來越多的CAR-T治療產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市，CAR-T治療臨床應(yīng)用流程管理的重要性愈加凸出。按規(guī)定，CAR-T治療僅限于產(chǎn)品制造商認(rèn)證的臨床中心，且僅能用于嚴(yán)格符合產(chǎn)品說明書要求的患者。建立完善的臨床應(yīng)用流程，滿足監(jiān)管要求，這是臨床中心進(jìn)行CAR-T治療的必要條件。

2 美國CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用管理現(xiàn)狀

美國將CAR-T等通過人工方法改變了細(xì)胞遺傳學(xué)特性的細(xì)胞治療歸為基因治療范疇。在美國，由美國FDA、國際血液和骨髓移植研究中心、細(xì)胞治療認(rèn)證基金會（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy， FACT）和產(chǎn)品制造商提供CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用流程管理的標(biāo)準(zhǔn)。美國FDA發(fā)布了若干技術(shù)指南以規(guī)范細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的研發(fā)，明確了對相關(guān)產(chǎn)品概念驗證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝、檢查檢驗、臨床前研究、臨床試驗設(shè)計、療效和安全性評價等方面的技術(shù)要求[3]。CAR-T治療過程涉及T細(xì)胞采集、遺傳操作和產(chǎn)品回輸?shù)炔襟E，對物流也有特殊要求。美國FDA批準(zhǔn)和管理產(chǎn)品、管理不良事件報告，并與制造商共同監(jiān)督風(fēng)險評估與緩解策略流程。FACT提供細(xì)胞治療產(chǎn)品處理、加工和跟蹤的標(biāo)準(zhǔn)。國際血液和骨髓移植研究中心負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)存儲，且是臨床中心與美國FDA間的溝通渠道。制造商檢查血液分離和儲存設(shè)施，授權(quán)各個臨床中心進(jìn)行CAR-T治療，并提供產(chǎn)品和產(chǎn)品的運(yùn)輸、跟蹤機(jī)制。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

迄今，美國FDA已批準(zhǔn)6個CAR-T治療產(chǎn)品，分別為Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykti。臨床上，CAR-T用于患者治療需進(jìn)行大量的規(guī)劃和協(xié)調(diào)工作，通常由經(jīng)專門認(rèn)證的醫(yī)師提供咨詢服務(wù)，識別和管理患者；血液分離和產(chǎn)品提供須與制造商進(jìn)行協(xié)調(diào)，包括現(xiàn)場檢查和樣品跟蹤；毒性管理，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行風(fēng)險評估和緩解策略培訓(xùn)，并保證有重癥監(jiān)護(hù)病房及其專家的參與。

2.1 FACT的免疫效應(yīng)細(xì)胞（immune effector cells， IEC）使用標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證計劃

FACT由國際細(xì)胞治療學(xué)會、美國血液和骨髓移植學(xué)會于1996年共同創(chuàng)立，致力于通過制定和推行循證指南來改善干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療實踐[4]。美國90%以上的造血干細(xì)胞移植中心持有FACT認(rèn)證證書，且這些中心每3年要接受1次FACT的全面檢查，通過后才能繼續(xù)持有FACT認(rèn)證證書。

基于為傳統(tǒng)造血干細(xì)胞移植和造血祖細(xì)胞治療建立的標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)驗，F(xiàn)ACT專門制定了IEC使用標(biāo)準(zhǔn)和認(rèn)證計劃。IEC包括樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞，也包括經(jīng)基因工程修飾的T細(xì)胞。IEC使用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定了使用IEC治療須具備的臨床基礎(chǔ)設(shè)施，以促進(jìn)IEC治療的安全管理，同時為實現(xiàn)持續(xù)的流程改進(jìn)，明確了治療后的監(jiān)測和報告要求。

2.1.1 細(xì)胞治療所需的特殊臨床基礎(chǔ)設(shè)施

CAR-T治療具有更廣泛的毒性特征，如腫瘤裂解的可能性、細(xì)胞因子釋放綜合征、以失語癥為特征的腦病和癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)毒性、噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥等異常免疫學(xué)表現(xiàn)，以及罕見但卻致命的腦水腫。CAR-T治療管理可能會耗費(fèi)醫(yī)療團(tuán)隊各成員的大量精力和時間，其需有強(qiáng)大的臨床基礎(chǔ)設(shè)施來進(jìn)行復(fù)雜的物流調(diào)度，維護(hù)產(chǎn)品的監(jiān)管鏈和識別鏈，有效協(xié)調(diào)各部門以共同管理治療潛在的嚴(yán)重毒性等。

細(xì)胞治療的流程與一般藥物治療不同。細(xì)胞治療產(chǎn)品在制備、運(yùn)輸和管理過程中必須始終處在溫控環(huán)境中，對其操作也必須在無菌條件下進(jìn)行。監(jiān)管鏈和對細(xì)胞治療產(chǎn)品身份、標(biāo)簽、文書等的確認(rèn)都極為重要，任何錯誤和疏漏都可能產(chǎn)生致命的后果。此外，細(xì)胞治療產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)小分子藥物和抗體等生物制劑，其藥代動力學(xué)性質(zhì)不能預(yù)測，而毒性反應(yīng)可能在治療后數(shù)天才出現(xiàn)卻迅速惡化。門診和住院醫(yī)療團(tuán)隊必須能正確處理細(xì)胞治療潛在的毒性，包括細(xì)胞因子釋放綜合征等，以很好地管理患者。治療過程中還可能給予患者特殊藥物，如抗細(xì)胞因子單克隆抗體托珠單抗等，以及時處理危及生命的毒性反應(yīng)。美國FDA建議，對于接受基因工程修飾的細(xì)胞治療產(chǎn)品治療患者，應(yīng)進(jìn)行長達(dá)15年的監(jiān)測，包括監(jiān)測治療的潛在長期毒性，如插入性突變所致繼發(fā)性惡性腫瘤等。

2.1.2 FACT的IEC使用標(biāo)準(zhǔn)

IEC使用標(biāo)準(zhǔn)包括流程、文檔和監(jiān)督。IEC使用工作組由醫(yī)務(wù)人員和專業(yè)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)專家組成，審查通用標(biāo)準(zhǔn)中的主要準(zhǔn)則，驗證是否仍然適用，然后添加IEC使用相關(guān)的特殊要求。IEC使用標(biāo)準(zhǔn)除提出了供體病情檢查，血液采集、分離、標(biāo)記、儲存、記錄，以及產(chǎn)品管理的標(biāo)準(zhǔn)流程建議外，還特別關(guān)注和指導(dǎo)了4個方面的工作，分別為細(xì)胞改造的位置、細(xì)胞因子釋放綜合征的識別和管理、協(xié)調(diào)和教育、數(shù)據(jù)管理和監(jiān)督。目前普遍認(rèn)為，F(xiàn)ACT的IEC使用標(biāo)準(zhǔn)是任何IEC治療管理計劃對質(zhì)量和監(jiān)控方法的基本要求。

2.2 紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的CAR-T治療計劃管理

紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的CAR-T治療計劃管理將CAR-T治療流程分為8項任務(wù)[5]。

任務(wù)一：患者入院。醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須建立有效的行政基礎(chǔ)設(shè)施以支持患者的轉(zhuǎn)診、篩選和評估，包括行政人員負(fù)責(zé)接聽呼叫電話，護(hù)理人員負(fù)責(zé)接診分流和協(xié)調(diào)，財務(wù)和保險顧問負(fù)責(zé)確認(rèn)患者的保險和財務(wù)狀況等。

任務(wù)二：CAR-T治療咨詢服務(wù)。咨詢服務(wù)由具有CAR-T治療專業(yè)知識的醫(yī)師、護(hù)士和社會工作者組成，其中醫(yī)師必須經(jīng)過醫(yī)療機(jī)構(gòu)和制造商的培訓(xùn)、認(rèn)證并在這兩處注冊，獲得開具CAR-T治療產(chǎn)品處方和管理CAR-T治療患者的授權(quán)。咨詢服務(wù)的關(guān)鍵任務(wù)是評估患者是否適合接受CAR-T治療。適合CAR-T治療的必須是能自CAR-T治療獲益的患者，其符合產(chǎn)品說明書所載適應(yīng)證，且身體狀況允許接受治療，治療過程中要有合格的護(hù)理人員監(jiān)護(hù)，并有保險或其他資金支持治療。疾病負(fù)擔(dān)低的患者治療相關(guān)毒性較少，且可能從治療中獲得更大益處，故評估時疾病負(fù)擔(dān)是重要考慮因素。由于患者應(yīng)接受最適治療，候選患者的審查頻率建議為每周1次。

任務(wù)三：細(xì)胞采集和CAR-T的訂購、運(yùn)輸、接收。CAR-T治療需要血細(xì)胞單采中心和細(xì)胞儲存設(shè)施，以用于T細(xì)胞的采集、保存和轉(zhuǎn)移，故應(yīng)對血液分離、治療、護(hù)理和行政人員進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。單采中心生產(chǎn)的產(chǎn)品受美國FDA監(jiān)管，必須向美國FDA注冊。CAR-T生產(chǎn)對采集的T細(xì)胞數(shù)有最低限度要求，如諾華公司產(chǎn)品要求采集的淋巴細(xì)胞絕對值>500 μL/L或CD3+ T細(xì)胞絕對值>150 μL/L。

諾華和凱特制藥公司都有與臨床中心的合同流程，并為血細(xì)胞分離和細(xì)胞處理設(shè)施建立了技術(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。制造商與臨床中心合作，制定跟蹤和驗證產(chǎn)品標(biāo)識、操作和儲存產(chǎn)品、培訓(xùn)人員的流程。值得注意的是，細(xì)胞操作和冷凍方案必須與制造商制定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)相協(xié)調(diào)。Kymriah可被冷凍和儲存以備后用，但制造商認(rèn)為有風(fēng)險。一般來說，制造商可接受的CAR-T治療產(chǎn)品的儲存期限最多為9個月。

血液采集、分離后，分離后的產(chǎn)品被運(yùn)送至制造商生產(chǎn)基地來進(jìn)一步分離、純化、激活，然后用嵌合抗原受體編碼載體進(jìn)行基因修飾，細(xì)胞擴(kuò)增后冷凍保存。其間，確保監(jiān)管鏈非常重要，這也是FACT IEC使用標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵焦點(diǎn)。生產(chǎn)人員必須接受制造商開發(fā)的軟件程序使用培訓(xùn)，這種程序能協(xié)調(diào)物流并確保產(chǎn)品標(biāo)識無誤。例如，Kymriah說明書中指出，作為轉(zhuǎn)基因自體T細(xì)胞的冷凍懸浮液，Kymriah以經(jīng)特定受體標(biāo)記的輸液袋包裝提供，其被直接運(yùn)送到與液氮杜瓦瓶輸液中心相關(guān)的細(xì)胞實驗室，產(chǎn)品和患者專用標(biāo)簽位于杜瓦瓶上。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

任務(wù)四：橋接策略。Yescarta的生產(chǎn)周期平均為17 d，某些CAR-T治療產(chǎn)品的生產(chǎn)需更長時間，甚至有的長至1 ～ 2個月。由于許多患者罹患侵襲性惡性腫瘤，故在血液采集到產(chǎn)品輸注期間必須仔細(xì)管理。在選擇適合CAR-T治療的患者時，臨床醫(yī)師必須評估患者疾病進(jìn)展的速率、近期并發(fā)癥發(fā)生的可能性和預(yù)計的產(chǎn)品輸注日期。輸注前2 ～ 7 d，患者還須接受淋巴細(xì)胞補(bǔ)充預(yù)處理，以增強(qiáng)日后輸注的CAR-T的功能和植入率。

任務(wù)五：CAR-T回輸?；剌斍氨仨氈贫ㄓ唵渭?、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)實踐協(xié)議及其管理文檔和驗證程序。作為FACT認(rèn)證的一部分，必須為血液采集和解凍/輸注產(chǎn)品開具電子細(xì)胞治療訂單，且記錄在治療管理文檔中。因此，藥房可以跟蹤細(xì)胞治療產(chǎn)品，并應(yīng)開發(fā)藥房參與產(chǎn)品管理的工作流程。雖然監(jiān)管機(jī)構(gòu)沒有強(qiáng)制要求，但復(fù)雜的過程和顯著的毒性表明必須為血液采集和產(chǎn)品輸注制定患者知情同意書，患者知情同意的過程是CAR-T治療臨床應(yīng)用管理的核心部分。

任務(wù)六：輸注后護(hù)理（第0 ～ 30 d）。輸注CAR-T后患者有發(fā)生治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，其中細(xì)胞因子釋放綜合征的臨床表現(xiàn)從低熱（可能不需治療）到暴發(fā)性多器官衰竭（需重癥監(jiān)護(hù)和積極的免疫抑制治療）。在一些臨床研究中，約10% ～ 15%的CAR-T治療患者需用升壓藥來治療低血壓和/或支持機(jī)械通氣。患者也可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)毒性包括腦病、神經(jīng)麻痹和癲癇發(fā)作，并有因此而導(dǎo)致患者死亡的報告。有關(guān)細(xì)胞因子釋放綜合征和其他CAR-T治療毒性的適當(dāng)?shù)呐R床管理信息已呈現(xiàn)在產(chǎn)品說明書中。神經(jīng)病學(xué)和重癥監(jiān)護(hù)的亞?？漆t(yī)師必須接受有關(guān)CAR-T治療特異性毒性的教育。不同的產(chǎn)品或用于不同的適應(yīng)證時，CAR-T治療毒性的發(fā)生率和模式亦可能不同，必須能夠作出臨床判斷。護(hù)士和輔助醫(yī)務(wù)人員也必須接受有關(guān)CAR-T治療特異性毒性和管理的認(rèn)識教育。所有參與CAR-T治療過程的人員都還必須接受美國FDA規(guī)定的培訓(xùn)，如CAR-T治療特異性毒性管理、不良事件評估等培訓(xùn)。

根據(jù)美國FDA的要求，住院部藥房須在CAR-T治療前為每例患者儲備至少2劑托珠單抗，并需制定訂購方案和訂單集，以確保能夠及時處理CAR-T治療相關(guān)毒性。臨床中心必須對預(yù)期的治療患者數(shù)進(jìn)行評估，且考慮患者的轉(zhuǎn)診率、復(fù)發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率和平均住院時間等因素。

任務(wù)七：輸注后護(hù)理（第31天開始）。必須建立文件記錄和交接程序，制定訂單集、標(biāo)準(zhǔn)操作流程和文檔，以便將治療成功的患者過渡到門診，并明確CAR-T治療服務(wù)和診療團(tuán)隊在對患者后續(xù)監(jiān)測和隨訪中的職責(zé)。必須在治療后1個月時評估患者的治療反應(yīng)。

任務(wù)八：財務(wù)、監(jiān)管和報告要求。管理人員需要接受有關(guān)CAR-T治療的計費(fèi)和報銷協(xié)議的教育。美國FDA將CAR-T治療歸類為高風(fēng)險的基因療法，故其要求對CAR-T治療患者隨訪長達(dá)15年。這就需要數(shù)據(jù)管理人員來報告臨床結(jié)局，特別是嚴(yán)重不良事件。FACT建議，應(yīng)定期隨訪以獲取國際血液和骨髓移植研究中心細(xì)胞治療數(shù)據(jù)表格中提及的各要素，包括患者人口學(xué)統(tǒng)計及其結(jié)果。制造商已制定了CAR-T治療相關(guān)毒性的報告要求，要求必須報告所有細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性事件，還鼓勵報告嚴(yán)重和不尋常的毒性反應(yīng)。可通過MedWatch直接向美國FDA或制造商報告不良事件。

3 我國批準(zhǔn)的CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用管理現(xiàn)狀

國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]中指出，細(xì)胞治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃的主要內(nèi)容應(yīng)包括安全性說明、藥物警戒活動、上市后有效性研究計劃和風(fēng)險最小化措施。CAR-T治療存在6大風(fēng)險，分別是：與產(chǎn)品的質(zhì)量特征、儲存和分配相關(guān)的風(fēng)險；與產(chǎn)品作用相關(guān)的風(fēng)險；與患者基礎(chǔ)疾病或與合并使用的其他藥物相互作用相關(guān)的風(fēng)險；與給藥程序和給藥方式相關(guān)的風(fēng)險；與患者不良事件處理相關(guān)的風(fēng)險；其他尚未排除的風(fēng)險。該指導(dǎo)原則特別指出，除了與對其他藥品一樣開展藥物警戒活動外，還應(yīng)采取針對CAR-T治療產(chǎn)品的特殊藥物警戒活動，以識別、定性或定量描述CAR-T治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險，補(bǔ)充缺失信息，并建立起產(chǎn)品從生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用到后續(xù)隨訪的全鏈條管理體系，實現(xiàn)可追溯。

為進(jìn)一步降低CAR-T治療產(chǎn)品的安全風(fēng)險，應(yīng)采取額外的風(fēng)險最小化措施，主要包括上市許可持有人對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估和認(rèn)證，開展針對醫(yī)務(wù)人員和患者的教育培訓(xùn)并保證培訓(xùn)效果，發(fā)放患者提示卡等。上市許可持有人對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的評估和認(rèn)證應(yīng)至少包括單采（如需）、輸注前處理（如復(fù)融、稀釋等）、輸注、不良反應(yīng)處理（如急救人員、設(shè)備、藥品等）等過程的硬件、軟件和人員素質(zhì)等方面。對醫(yī)務(wù)人員的教育培訓(xùn)材料應(yīng)至少包括CAR-T治療產(chǎn)品簡介、適應(yīng)證、細(xì)胞采集（如需）、淋巴細(xì)胞清除術(shù)、產(chǎn)品儲存和使用過程說明（如產(chǎn)品的儲存條件、配制、給藥、剩余產(chǎn)品和包裝的處理的標(biāo)準(zhǔn)操作程序等）、產(chǎn)品已知的不良反應(yīng)、給藥后不良反應(yīng)監(jiān)測（包括患者出院后與其的定期聯(lián)系和評估）、對不良反應(yīng)管理及相關(guān)急救藥品的配備要求、長期安全性隨訪方案、可追溯性、不良反應(yīng)報告程序，以及告知患者產(chǎn)品相關(guān)風(fēng)險信息并提醒其如出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體征應(yīng)及時攜帶患者提示卡就醫(yī)等。對患者的教育培訓(xùn)材料應(yīng)通俗易懂，內(nèi)容主要包括產(chǎn)品相關(guān)信息。患者提示卡中包括致醫(yī)務(wù)人員信息和對患者的提示信息，其中致醫(yī)務(wù)人員信息中包括告知患者已接受CAR-T治療、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)等；對患者的提示信息中告知風(fēng)險的嚴(yán)重性和及時就醫(yī)的必要性，如出現(xiàn)某些癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。當(dāng)CAR-T治療產(chǎn)品出現(xiàn)大量不良反應(yīng)或新的安全性信息后，須對教育培訓(xùn)材料的內(nèi)容進(jìn)行再評估和適時更新。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液的制造商均已在各自官網(wǎng)上公布了已通過使用培訓(xùn)和認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)名單[7-8]，截至2022年2月7日分別有75和73家?！度鸹鶌W侖賽注射液臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2021年版）》[9]中明確了臨床應(yīng)用該產(chǎn)品時患者的篩選及基線評估、細(xì)胞單采、橋接治療、淋巴細(xì)胞清除化療、產(chǎn)品交付、輸注、不良反應(yīng)管理、長期（輸注后>100 d）隨訪等內(nèi)容。例如，細(xì)胞單采中要處理的全血容量需根據(jù)供者的淋巴細(xì)胞絕對值來進(jìn)行判斷和調(diào)整；不可使用經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管和輸液港；單采過程中所用的抗凝劑必須是枸櫞酸鈉等。當(dāng)裝有瑞基奧侖賽注射液的運(yùn)輸箱送達(dá)醫(yī)療機(jī)構(gòu)時，負(fù)責(zé)接收的人員須核對產(chǎn)品信息，檢查運(yùn)輸箱是否完整。打開運(yùn)輸箱前，使用COI/COC掃描系統(tǒng)掃描運(yùn)輸箱標(biāo)簽，獲得包括患者姓名、JWIN碼、編號、身份證號等在內(nèi)的信息，確認(rèn)這些信息與患者身份識別信息相符。打開運(yùn)輸箱前，還要確認(rèn)產(chǎn)品在使用有效期內(nèi)。打開運(yùn)輸箱，查看溫度計是否有超溫提示。核對隨貨文件是否齊全，包括委托生產(chǎn)產(chǎn)品檢驗證、產(chǎn)品輸注信息單和產(chǎn)品標(biāo)簽等。

中國研究型醫(yī)院學(xué)會臨床數(shù)據(jù)與樣本資源庫專業(yè)委員會臨床級細(xì)胞庫學(xué)組已將全球先進(jìn)輸血和細(xì)胞治療聯(lián)盟發(fā)布的《細(xì)胞治療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)（第9版）》譯成中文[10]。該服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容包括組織、資源、設(shè)備、協(xié)議、過程控制、文件和記錄、偏差不合格或服務(wù)及不良事件、內(nèi)部和外部評估、過程改進(jìn)、安全與設(shè)施等，目標(biāo)是在采集、處理、儲存和臨床給藥過程中保持和提高細(xì)胞治療的質(zhì)量和安全性。

《北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院嵌合抗原受體T細(xì)胞治療淋巴瘤全流程管理原則》[11]給出了CAR-T治療7個環(huán)節(jié)的管理原則，這7個環(huán)節(jié)分別是患者選擇、外周血單個核細(xì)胞采集、橋接治療、淋巴細(xì)胞清除化療、CAR-T回輸、回輸后的監(jiān)測及不良反應(yīng)處理、回輸后的長期隨訪。

CAR-T治療產(chǎn)品上市后，仍須持續(xù)識別并控制風(fēng)險，以最大限度地保障患者用藥安全。CAR-T治療產(chǎn)品具有基因治療屬性，而各國均要求對基因治療患者進(jìn)行長期隨訪。我國《基因治療產(chǎn)品長期隨訪臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[12]中也建議，對基因編輯產(chǎn)品治療患者應(yīng)隨訪觀察15年或至數(shù)據(jù)表明不再存在任何風(fēng)險止。

4 討論

4.1 完善相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)

對于細(xì)胞治療產(chǎn)品，我國目前還施行著以申報新藥申請為目的的產(chǎn)品注冊制和以臨床研究為目的的臨床研究備案制并存的雙軌制，致使在實際臨床應(yīng)用階段，制造商、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者和監(jiān)管部門的權(quán)利和義務(wù)并不清晰。藥品監(jiān)管部門和衛(wèi)生行政部門應(yīng)依據(jù)我國國情，健全和完善相關(guān)法規(guī)，制定相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，形成細(xì)胞治療產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管鏈，不斷完善和規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用的標(biāo)準(zhǔn)操作流程。

4.2 健全和完善臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理措施

現(xiàn)對CAR-T治療產(chǎn)品臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)的管理措施均來自于既往臨床研究。隨著更多CAR-T治療產(chǎn)品上市，健全和完善臨床應(yīng)用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理措施以規(guī)范與合理使用CAR-T治療顯得非常重要。包括細(xì)胞單采，均應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求進(jìn)行，加強(qiáng)人員培訓(xùn)并規(guī)范操作和記錄。

4.3 明確上市后風(fēng)險管理計劃

我國藥品管理法第七十七條規(guī)定，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)制定藥品上市后風(fēng)險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行進(jìn)一步確證，加強(qiáng)對已上市藥品的持續(xù)管理。后續(xù)應(yīng)配套發(fā)布執(zhí)行文件，明確規(guī)定制定風(fēng)險管理計劃的目標(biāo)、時間、適用情況、計劃的內(nèi)容和如何進(jìn)行管理。我國已發(fā)布《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）治療產(chǎn)品申報上市臨床風(fēng)險管理計劃技術(shù)指導(dǎo)原則》[6]，但并未公布各上市CAR-T治療產(chǎn)品的臨床風(fēng)險管理計劃。

5 結(jié)語

CAR-T治療產(chǎn)品是一類新型藥品，其生產(chǎn)、運(yùn)輸和臨床應(yīng)用等環(huán)節(jié)均與傳統(tǒng)藥品有明顯區(qū)別，須加強(qiáng)監(jiān)管，包括對臨床應(yīng)用流程管理的監(jiān)管。此外，CAR-T治療成本高昂，治療前的患者知情同意非常重要。CAR-T治療管理涉及面廣、內(nèi)容復(fù)雜，故更需要規(guī)范化，以保障治療安全、有效。

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