監(jiān)管科學(xué)助力科學(xué)監(jiān)管

吳穎

生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是上海戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重要支柱，是上海強化高端產(chǎn)業(yè)引領(lǐng)功能和科技創(chuàng)新策源功能的重要抓手。上海已經(jīng)把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為最具創(chuàng)新活力、最具發(fā)展前景的產(chǎn)業(yè)全方位予以加強扶持，并將生物制品作為優(yōu)先發(fā)展對象，其中，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）治療產(chǎn)品更是作為重中之重加以關(guān)注和支持。一項新技術(shù)的產(chǎn)生到逐漸造福于廣大民眾，科學(xué)的監(jiān)管對行業(yè)的健康發(fā)展起到至關(guān)重要的作用。2021年6月，復(fù)星凱特CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品正式獲得批準(zhǔn)。這意味著中國迎來首款獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。緊接著，2021年9月，藥明巨諾的首款產(chǎn)品，1類新藥CAR-T產(chǎn)品也被批準(zhǔn)上市，用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。兩款細(xì)胞治療產(chǎn)品的問世，對于我國新藥研發(fā)的意義重大，凝聚了醫(yī)藥研發(fā)人員的巨大心血，同時也離不開藥審監(jiān)管人員的全情投入。

據(jù)上海藥品審評核查中心（以下簡稱藥審中心）生物藥品部部長王沖介紹，CAR-T細(xì)胞治療作為非常前沿且具有臨床價值的產(chǎn)品，我國各級監(jiān)管機構(gòu)正在不斷探索和提升對其監(jiān)管能力，以促進(jìn)CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化的健康發(fā)展。王沖部長是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)博士，熟悉抗體類藥物前期研發(fā)成果的臨床轉(zhuǎn)化、產(chǎn)業(yè)化的藥品全生命周期過程。

主動服務(wù)，助力高質(zhì)量規(guī)范化發(fā)展

CAR-T細(xì)胞療法的問世為癌癥治療帶來了新的手段和新的希望。全球范圍內(nèi)已有多個產(chǎn)品獲批上市。在有大量臨床需求的前提下，質(zhì)量可控性成為該療法產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵，即持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)高質(zhì)量CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。這就涉及制備工藝及流程的規(guī)范化、系統(tǒng)化和可度量化，使之符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。然而，CAR-T作為細(xì)胞治療產(chǎn)品不同于化學(xué)藥品和一般生物制品，在產(chǎn)品制備、工藝復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性及安全性風(fēng)險、個體化應(yīng)用等特性均與現(xiàn)有其他藥品存在顯著差異，在監(jiān)管方面存在諸多挑戰(zhàn)和不確定性。

針對CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在研發(fā)和生產(chǎn)過程中的熱點、難點、堵點，藥審中心生物藥品部調(diào)整監(jiān)管思路，將“主動服務(wù)”“靠前服務(wù)”作為部門工作重點，并率先開展探索生物制品的全鏈條監(jiān)管模式。這就意味著，監(jiān)管的工作不僅僅是在產(chǎn)品上市后，而是提前到了生產(chǎn)過程中，甚至是研發(fā)過程中。據(jù)王部長介紹，根據(jù)國家總局提出的“要形成以審評為主導(dǎo)、檢查檢驗為支撐的技術(shù)審評體系”的精神，一方面應(yīng)結(jié)合試點品種的風(fēng)險特點，了解產(chǎn)品和工藝特點；另一方面結(jié)合生物制品的特點，針對風(fēng)險關(guān)注點開展有重點的檢查工作。2021年，為了更好的服務(wù)和支持上海CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，推動細(xì)胞治療行業(yè)進(jìn)一步高質(zhì)量發(fā)展，生物藥品部組織同步開展了多項工作，爭取全方位、全鏈條地介入和參與到全過程中。他們以品種為主線，開展了多次企業(yè)咨詢接待服務(wù)；同時組織監(jiān)管人員赴CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品企業(yè)深入實地調(diào)研。王沖部長表示，為了促進(jìn)創(chuàng)新藥的發(fā)展，監(jiān)管部門往往需要把工作做在前面。雖然生物藥品部團(tuán)隊人員有限，并且要分為疫苗、抗體和血液制品等幾條線展開工作，但是針對重點企業(yè)重點品種，依然配備了專人跟進(jìn)模式，為企業(yè)提供針對性的指導(dǎo)。

除了生產(chǎn)企業(yè)以外，生物藥品部也同樣關(guān)注上海新型技術(shù)研發(fā)機構(gòu)的發(fā)展。王沖部長提到，如果藥品監(jiān)管部門與企業(yè)之間缺乏高效暢通的溝通途徑。企業(yè)在研發(fā)過程中面臨的專業(yè)性問題得不到專家及時的指導(dǎo)；對于頻出的新政存在理解偏差或是滯后解讀。這些問題若長此以往得不到解決，將會很大程度遏制國內(nèi)藥企投入研發(fā)的熱情，制約我國醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。為此，藥審中心召開多次研討會和培訓(xùn)活動，目的是為了讓企業(yè)與監(jiān)管機構(gòu)保持持續(xù)的溝通，將工作中遇到的共性問題提前告知或者進(jìn)行提示，以有效幫助企業(yè)加速發(fā)展進(jìn)程。

據(jù)王沖部長介紹，對于CAR-T這一類新型治療產(chǎn)品，往往都極具開創(chuàng)性，帶來新的治愈希望的同時也伴隨著很多未知的可能。這就需要人們在風(fēng)險和獲益之間尋求平衡點。不能因為解決問題而產(chǎn)生新的問題，這對于監(jiān)管部門而言，無疑也是一種挑戰(zhàn)。在對此類產(chǎn)品的全生命周期管理中，需要格外地關(guān)注安全性、有效性等。盡管產(chǎn)品制備周期短，無菌要求高，但是對其質(zhì)量的把控絲毫來不得半點懈怠和馬虎。不僅如此，生物藥品部團(tuán)隊還自我加壓，不斷地思考過程優(yōu)化的可能性和可行性。在研發(fā)、生產(chǎn)、審批、監(jiān)管等全鏈條人員的共同不懈努力下，上海在細(xì)胞治療產(chǎn)品領(lǐng)域的成績有目共睹，體現(xiàn)了上海市在生物制藥領(lǐng)域的創(chuàng)新和領(lǐng)先水平。

與時俱進(jìn)，探索全生命周期監(jiān)管模式

藥品從研發(fā)到使用的全生命周期是有機的整體，環(huán)環(huán)相扣不可分割，條塊化監(jiān)管無法很好地實現(xiàn)全過程監(jiān)管任務(wù)。為此，上海藥審中心與時俱進(jìn)，學(xué)習(xí)目前國際上其他國家和地區(qū)的優(yōu)勢方法，結(jié)合我國的產(chǎn)業(yè)以及監(jiān)管情況，提出了探索生物藥品全鏈條監(jiān)管模式。

全鏈條監(jiān)管即把藥品研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用的生命周期各個分段式節(jié)點整合在一個鏈條上，通過融合藥審中心內(nèi)部的各職能條塊，收集貫穿于研發(fā)、生產(chǎn)、流通和使用各環(huán)節(jié)的藥品信息，甚至包括同品種的相關(guān)聯(lián)信息，從而更準(zhǔn)確更全面地把握藥品風(fēng)險，對藥品形成有效的監(jiān)管。

探索生物制品生命周期的鏈條式監(jiān)管模式，是以品種為線條的動態(tài)監(jiān)管模式，與傳統(tǒng)的以研究單位為點的靜態(tài)監(jiān)管模式相比，更利于把握藥品質(zhì)量風(fēng)險。以品種為核心，規(guī)范指導(dǎo)上市前研發(fā)段，重點監(jiān)管上市后生產(chǎn)段；上市前研發(fā)段建立數(shù)據(jù)庫為上市后生產(chǎn)段監(jiān)管提供支持，上市后生產(chǎn)段監(jiān)管是基于風(fēng)險，是上市前研發(fā)段的延續(xù)，通過不斷地進(jìn)行品種回顧，不斷的審查，進(jìn)而形成動態(tài)、持續(xù)的監(jiān)管。

王沖部長介紹，藥審中心在提出探索生物制品生命全周期監(jiān)管模式后，一直在苦練內(nèi)功。這對于團(tuán)隊而言也是一種新的探索，打破了原來的即行模式，轉(zhuǎn)換成一種全新的模式去參與監(jiān)管。這種以品種為主線的動態(tài)監(jiān)管模式，基于對單個品種的深入理解，逐步形成對同類品種的理解，甚至對相似品種的理解，從監(jiān)管的角度講，這種從局部到整體的認(rèn)識和監(jiān)管既能很好地把握藥物風(fēng)險，能夠?qū)ζ贩N作出快速評價和管理，尤其是創(chuàng)新藥，又提高了監(jiān)管效率，進(jìn)而大大地促進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

一專多能，傾力打造復(fù)合型監(jiān)管人才

新型的監(jiān)管模式、日新月異的行業(yè)發(fā)展，需要培養(yǎng)一專多能的復(fù)合型人才；組建職業(yè)化、專業(yè)化的檢查員隊伍。王沖部長坦言，積極有序落實各項審評和檢查任務(wù)的工作量已是巨大，近年來，由于新冠疫情等原因，藥審中心還需主動跨前、加強對接，全力服務(wù)新冠病毒防治藥物項目。為了建立配套的具有操作性的制度體系，藥審中心不遺余力地加大對復(fù)合型監(jiān)管人才的培養(yǎng)。通過外送掛職鍛煉、以老帶新、駐廠等多種方式，多管齊下，幫助一線監(jiān)管人員迅速地成長。

上海藥審中心組建生物藥品部之初，便明確了組內(nèi)框架及人員職責(zé)，探索實施全生命周期管理的工作模式、工作方法。生物藥品部人員隊伍組成整體上均具備生物制品相關(guān)的專業(yè)背景，組內(nèi)成員按藥品全生命周期管理來說應(yīng)是懂得研發(fā)、生產(chǎn)、流通領(lǐng)域相關(guān)審查工作經(jīng)驗的人員，在生物組內(nèi)既有注冊檢查員、又有生產(chǎn)檢查員、還有GSP檢查員、GCP檢查員，崗位全覆蓋了藥品的全生命周期。

為進(jìn)一步提升藥品檢查員對新興技術(shù)產(chǎn)品的專業(yè)檢查能力，生物藥品部組織并完成《人用重組單克隆抗體制品的檢查與實踐》的編寫、開展新冠疫苗專題培訓(xùn)、藥品連續(xù)生產(chǎn)技術(shù)及ADC藥品專題培訓(xùn)，旨在提升檢查人員對新產(chǎn)品、新技術(shù)的審評核查能力和科學(xué)監(jiān)管水平。為了配合疫情防控需要，生物藥品部還加班加點完成了首部技術(shù)報告《新型冠狀病毒疫苗技術(shù)報告》的印發(fā)，扶持上海醫(yī)藥企業(yè)盡快投產(chǎn)達(dá)產(chǎn)，服務(wù)保障疫情防控工作大局。

在藥品上市前研發(fā)階段以指導(dǎo)為主，到上市后生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)以監(jiān)管為重。這也迫使和反推監(jiān)管人員一專多能，橫向豐富專題知識，縱向深化專業(yè)技能，全面掌握監(jiān)管品種的生命周期狀態(tài)。

把上海建設(shè)成為具有全球影響力的科技創(chuàng)新中心，是一項重大的國家戰(zhàn)略，得到國家和上海市政府的大力支持。為此，每年吸引著全球眾多頂級醫(yī)藥研發(fā)生產(chǎn)機構(gòu)以及大批行業(yè)領(lǐng)軍人才和企業(yè)領(lǐng)袖云集于此。上海藥品審評核查中心立足實際、完善機制；探索優(yōu)化，提質(zhì)增效，踐行科學(xué)監(jiān)管理念，推進(jìn)科學(xué)監(jiān)管工作。為行業(yè)的創(chuàng)新高質(zhì)量發(fā)展，為上海早日建成科創(chuàng)中心，藥審中心踔厲奮發(fā)、篤行不?。?/p>

封面人物（從左往右）：第一排劉芬、成殷、王沖、李香玉、吳浩、陳超、曹萌，第二排楊敏琦、楊涵、周瓏蕊、孫程潔、韓彬、張聲祥、王詩琳、丁力承EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494