早發(fā)型帕金森病患者體位性低血壓的危險(xiǎn)因素

柳竹，蘇東寧，劉亙梁，王雪梅，王展，馬惠姿，馮濤，2，3

直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）是α-突觸核蛋白病的常見自主神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀，比較突出的表現(xiàn)在帕金森病（Parkinson's disease，PD）中[1]。OH可增加PD患者的跌倒、認(rèn)知功能下降等風(fēng)險(xiǎn)，且常在臨床診療過程中被忽視[2]。與典型的晚發(fā)型PD患者不同，早發(fā)型帕金森病（early onset Parkinson’s disease，EOPD）患者起病年齡小、疾病進(jìn)展緩慢、病程較長、對多巴胺能藥物反應(yīng)良好[3，4]。發(fā)病年齡是PD 非運(yùn)動性亞型的病理生理學(xué)中的因素[5]。發(fā)病年齡越大，非運(yùn)動性PD 表型越嚴(yán)重，自主神經(jīng)系統(tǒng)的損害越大[6，7]。因此，探討EOPD患者OH的發(fā)生率和臨床特征具有重要意義。

多巴胺能藥物是另一個(gè)OH 效應(yīng)因素，大劑量的左旋多巴藥物更易于導(dǎo)致患者出現(xiàn)OH[8，9]。EOPD 普遍對左旋多巴藥物反應(yīng)良好更有可能出現(xiàn)左旋多巴的副作用。但目前為止關(guān)于EOPD 服藥后OH 的研究非常有限。本研究有助于完善對PD 患者發(fā)生OH 尤其是發(fā)生藥物后OH的機(jī)制探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)觀察2018 年1 月至2019 年6 月我科收治的EOPD患者131例，根據(jù)國際帕金森病和運(yùn)動障礙學(xué)會2015 年帕金森病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，符合臨床確診PD，首次出現(xiàn)臨床癥狀的發(fā)病年齡≤50 歲[11]，排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加征或多巴反應(yīng)肌張力障礙，排除入組前即診斷有高血壓病、糖尿病、腎功能不全等可能造成自主神經(jīng)系統(tǒng)損害的疾病?；颊咧獣匝芯績?nèi)容，患者或家屬簽署知情同意書。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審核（No.KY2016-028-01）。

1.2 方法

1.2.1 臨床信息收集 包括性別、發(fā)病年齡、病程、現(xiàn)使用藥物情況、體質(zhì)指數(shù)等。

1.2.2 量表測評 由2名運(yùn)動障礙?？漆t(yī)生測評運(yùn)動功能及非運(yùn)動功能量表。運(yùn)動功能量表包括：運(yùn)動障礙疾病協(xié)會修訂統(tǒng)一帕金森病評定量表（MSDSponsored Revision of the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，MDS-UPDRS）、劑 末 現(xiàn) 象 問 卷（wearing-off questionnaire-19，WOQ-19）、凍結(jié)步態(tài)問卷（Freezing of Gait Questionnaire，F(xiàn)OGQ）。非運(yùn)動功能量表包括：簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙 特 利 爾 認(rèn) 知 評 估（montreal cognitive assessment，MoCA)、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、改良淡漠評定量表（modified apathy evaluation scale，MAES）、帕金森病沖動與強(qiáng)迫控制障礙問卷（questionnaire for impulsive compulsive disorders，QUIP）、匹茨茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）、快速眼動睡眠期行為障礙問卷（REM sleep behavior disorder screening questionnaire，RBDSQ）、自主神經(jīng)癥狀量表（scale for outcomes in Parkinson’s disease-autonomic，SCOPA-AUT）、Cleveland便秘評分系統(tǒng)（cleveland constipation scoring system，CCS）、帕金森病日常生活質(zhì)量問卷調(diào)查（39-item Parkinson’s Disease Questionnaire，PDQ-39）。

1.2.3 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn) 患者經(jīng)心電圖、肝腎功能、皮膚檢查、眼壓測定等排除禁忌癥。試驗(yàn)前12 h停服左旋多巴、復(fù)方多巴及其他抗PD 藥物，試驗(yàn)前72 h停服多巴胺能受體激動劑。采用階梯式給藥方法予左旋多巴/芐絲肼（美多芭，上海羅氏制藥公司），一般采用患者日常使用左旋多巴的單次劑量或略增加，劑量可依次為50/12.5 mg、100/25 mg、150/37.5 mg、200/50 mg；如果小劑量即可達(dá)30%臨床改善率，則不再進(jìn)行下一劑量，否則逐漸增加劑量，直至200/50 mg。晨起空腹服藥，服藥前予多潘立酮10 mg 以減輕胃腸道不良反應(yīng)。由2名未參加患者篩選的神經(jīng)科醫(yī)生采用MDS-UPDRS 第Ⅲ部分評價(jià)服藥前及服藥后1 h、2 h 和3 h臨床改善率，最大改善率%=(服藥前評分－服藥后最低評分)/服藥前評分×100%。

1.2.4 血壓測量 在急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥前（關(guān)期基礎(chǔ)測評）及服藥后1、2、3 h 進(jìn)行血壓測量。使用自動血壓計(jì)（Omron HEM-7312）在左臂心臟位置進(jìn)行血壓測量。每條血壓記錄測量2 次，并取其平均值。臥立位試驗(yàn)：患者在床邊仰臥位休息5 min 后，記錄其血壓和心率；隨后囑患者在床旁站立，記錄其站立即刻和1、2、3和5 min時(shí)的血壓和心率；記錄站立時(shí)最低的血壓值。臥立位血壓最大差值/mmHg=臥位血壓－立位血壓最低值。

1.2.5 診斷標(biāo)準(zhǔn) 臥位高血壓：在仰臥位休息至少5 min后測量的收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg[12，13]。體位性低血壓：由仰臥位變?yōu)橹绷⑽缓? min 內(nèi)SBP 持續(xù)下降至少20 mmHg 或DBP 持續(xù)下降10 mmHg[2]。排除脫水、急性失血、藥物（如降壓藥和抗抑郁藥）、心輸出量減少（如縮窄性心包炎、心肌病和主動脈瓣狹窄）、內(nèi)分泌疾?。ㄈ缒I上腺功能不全和嗜鉻細(xì)胞瘤）和血管過度擴(kuò)張（如系統(tǒng)性肥大癥和類癌綜合征）[14]。本研究中EOPD患者在急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)前進(jìn)行臥立位試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OH，診斷為服藥前OH；在沖擊試驗(yàn)過程中任一測量時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行臥立位試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)OH，診斷為服藥后OH；服藥前或服藥后任一時(shí)間發(fā)現(xiàn)OH 的EOPD 患者為總OH；并此作為OH分組標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布以及方差齊性的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)或重復(fù)測量方差分析；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料用M(95%CI)表示，采用兩成組資料秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；不同時(shí)點(diǎn)OH 的發(fā)生率采用McNemar 配對卡方分析。采用正向逐步法Logistics回歸，分析EOPD 的OH風(fēng)險(xiǎn)分層。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共入組EOPD 患者131 例，平均年齡（50.52±8.60）歲，平均病程（8.02±5.33）年，平均起病年齡（42.50±8.11）歲；根據(jù)是否出現(xiàn)OH，納入OH 組69 例，無OH組62例。9例患者（7.1%）有癥狀，包括頭暈、黑矇、暈厥前兆，癥狀患者均為OH 陽性。與無OH 組相比，OH 組的EOPD 患者的病程更長，臥位高血壓、劑末現(xiàn)象的發(fā)生率更高，左旋多巴最大改善率更高，姿勢步態(tài)異常得分更高（均P＜0.05）；其他臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 EOPD患者OH組與無OH組基本臨床資料比較

2.2 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥前后OH發(fā)生率及血壓變化

完成服藥前或服藥后臥立位血壓測試的EOPD患者共131例，總OH發(fā)生率為52.7%（69/131）；完成服藥前臥立位試驗(yàn)的EOPD患者共128例，服藥前OH發(fā)生率為25.8%（33/128）；完成服藥后臥立位試驗(yàn)的共126例，服藥后OH 發(fā)生率為39.7%（50/126）；McNemar’s檢驗(yàn)顯示，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

在OH 組，服藥前及服藥后1、2、3 h，OH 的發(fā)生率分別為25.8%（33/128）、27.8%（35/126）、24.6%（31/126）和15.0%（15/100）；服藥后1 h 和2 h 的OH 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），服藥后3 h的OH發(fā)生率較前2個(gè)小時(shí)明顯下降（P＜0.05）。

OH 組患者在左旋多巴沖擊實(shí)驗(yàn)中，服藥前，臥立位血壓的最大差值中位數(shù)SBP 為16 mmHg，DBP 為6 mmHg；服藥后，臥立位血壓的最大差值中位數(shù)SBP為25 mmHg，DBP 為10 mmHg。左旋多巴沖擊實(shí)驗(yàn)中，服藥前后對比，服藥后較服藥前下降最大值中位數(shù)SBP為27 mmHg，DBP為21 mmHg。

無OH組患者在左旋多巴沖擊實(shí)驗(yàn)中，服藥前，臥立位血壓的最大差值中位數(shù)SBP 為5 mmHg，DBP 為0 mmHg；服藥后，臥立位血壓的最大差值中位數(shù)SBP為8 mmHg，DBP 為1 mmHg。左旋多巴沖擊實(shí)驗(yàn)中，服藥前后對比，服藥后較服藥前下降最大值中位數(shù)SBP為14 mmHg，DBP為13 mmHg。

急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥前后血壓變化見表2。

表2 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥前后血壓變化（mmHg， ±s）

表2 急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥前后血壓變化（mmHg， ±s）

組別無OH組OH組例數(shù)95 91 95 85 33 35 31 15時(shí)間用藥前用藥后1 h用藥后2 h用藥后3 h用藥前用藥后1 h用藥后2 h用藥后3 h F值P值臥位血壓SBP 124.87±14.75 118.63±14.69 118.17±15.53 119.07±16.69 136.55±19.46 126.73±19.32 121.85±16.78 122.47±17.34 3.496 0.016 DBP 80.26±11.18 74.65±10.99 72.78±11.35 74.02±12.07 88.75±14.18 80.40±17.46 75.65±11.89 76.78±13.49 2.320 0.079立位血壓SBP 124.09±14.80 116.77±13.70 116.07±14.95 118.89±14.23 124.15±19.37 110.55±24.35 107.27±21.00 109.76±18.72 3.336 0.020 DBP 84.36±8.44 78.00±9.36 75.75±9.52 77.66±9.00 85.27±15.25 75.55±18.97 72.69±16.36 75.02±15.18 0.911 0.451

2.3 OH和無OH患者的運(yùn)動和非運(yùn)動功能量表評分

急性左旋多巴沖擊試驗(yàn)服藥后，與無OH組相比，OH組的FOGQ、CCS和PDQ-39量表評分得分更高（均P＜0.05），見表3。

表3 2組患者的功能量表評分比較[分，M(95%CI)或例(%)]

2.4 EOPD伴有OH的危險(xiǎn)因素

采用正向逐步法進(jìn)行Logistic回歸，分析EOPD患者的OH 風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示經(jīng)過年齡、病程、性別、MDS-UPDRS Ⅲ校正后，臥位高血壓（OR=11.057，P=0.000）和便秘（OR=1.170，P=0.019）是EOPD 患者發(fā)生OH的高危因素，見表4。

表4 EOPD患者發(fā)生OH的危險(xiǎn)因素分析

3 討論

既往關(guān)于PD 患者發(fā)生OH 的頻率和風(fēng)險(xiǎn)因素的研究大多數(shù)集中在新發(fā)或未用藥的患者，通常是輕微的且無藥物影響，OH的發(fā)生率為14%～54%[9]，但在口服左旋多巴后OH 的發(fā)生率卻鮮有研究。抗PD 藥物是OH 的危險(xiǎn)因素，對于有血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙的PD 患者更是需要警惕其降低血壓的作用[15]。多種抗PD藥物可通過外周和中樞機(jī)制降低仰臥和站立血壓，這可能加劇甚至導(dǎo)致OH[2]。本研究發(fā)現(xiàn)EOPD患者服藥前OH發(fā)生率為25.8%，服藥后為39.7%，左旋多巴藥物可明顯增加EOPD 患者OH 的發(fā)生率（P＜0.05）；EOPD患者服用左旋多巴藥物后的嚴(yán)重程度也較服藥前增加，臥位血壓差值較服藥前下降更為明顯，服藥后的血壓整體較服藥前下降。既往研究發(fā)現(xiàn)抗PD 藥物誘發(fā)或加重OH的機(jī)制包括誘發(fā)心臟負(fù)性肌力作用、壓力感受器反射損壞和外周水平的血管擴(kuò)張，導(dǎo)致的低血壓可能導(dǎo)致腦灌注不足，并引起與認(rèn)知障礙和步態(tài)障礙有關(guān)的腔隙性腦梗死、暈厥并有摔傷的風(fēng)險(xiǎn)[16]?？筆D藥物還可以通過減少腦干內(nèi)血管抑制區(qū)的活動，減少兒茶酚胺在中樞的釋放[17，18]。本研究中EOPD患者OH最可能發(fā)生在服用抗帕金森藥物1或2 h后。因此，我們建議PD 患者的OH 測試應(yīng)增加用抗PD 藥后，尤其是服藥后1～2 h，以避免遺漏OH的診斷。

PD患者中同時(shí)伴有OH和臥位高血壓的發(fā)生率為10%～31%[2]。在本研究的EOPD 患者中，35.88%（47/131）同時(shí)伴有OH和臥位高血壓，與既往研究一致。2種相反的自主神經(jīng)損傷表現(xiàn)同時(shí)出現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為，與不伴隨OH的PD患者相比，伴有OH的PD患者的臥位血漿腎上腺素濃度較低和壓力感受器受損，稱之為“雙重打擊”假說[19]。臥位高血壓較難被檢測到，因?yàn)檠獕和ǔＪ亲粶y量，這可能導(dǎo)致醫(yī)生根據(jù)單次的血壓或OH 測試做出錯誤的判斷。因兩者的高度重合，Klanbut等[20]建議對合并有基礎(chǔ)高血壓的老年P(guān)D患者應(yīng)密切評估是否存在OH。本研究也發(fā)現(xiàn)有臥位高血壓的EOPD患者患有OH的風(fēng)險(xiǎn)極高。Espay AJ等[2]建議，對同時(shí)患有臥位高血壓和OH時(shí)的PD患者應(yīng)優(yōu)先處理OH，因?yàn)镺H所產(chǎn)生的可能危險(xiǎn)更高。

本研究還發(fā)現(xiàn)患有OH 的EOPD 患者便秘評分較高，便秘的嚴(yán)重程度與用藥后OH 有明顯相關(guān)性。70%～80%的PD患者有慢性便秘癥狀[21]。小腸和大腸的運(yùn)動和分泌是由胃腸道的交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制，多巴胺可以減少胃移行運(yùn)動復(fù)合體和胃腸道的活動[22，23]。因此，在使用多巴胺類藥物的PD 患者中便秘的發(fā)生率較高[24]。