益氣養(yǎng)陰安神方治療2型糖尿病伴失眠患者的臨床療效觀察

石白 周立美 杜輝 張錦花

(1 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)，北京，102600；2 首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院，北京，100055；3 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京，100053)

近年來，經(jīng)濟物質(zhì)條件的改善，導(dǎo)致人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，及生活方式的改變，糖尿病在我國由罕見病變?yōu)榱餍胁?，患病率?980年的0.67%升至2013年的11.2%，成為繼惡性腫瘤、心腦血管病之后威脅人類健康的“第三大元兇”，其中2型糖尿病(T2DM)占比超過90%，可導(dǎo)致多臟器損害和功能衰竭，是目前我國乃至全球醫(yī)學(xué)領(lǐng)域亟待攻克的難題之一[1-3]。

臨床上，我們發(fā)現(xiàn)大部分糖尿病患者存在不同程度的睡眠問題，這可能與罹患糖尿病后的血糖控制不佳以及伴隨的各種并發(fā)癥相關(guān)。而研究表明，在2型糖尿病患者中，胰島功能受損的人更容易出現(xiàn)失眠[4]。此外，人們還發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量的大幅度降低也會導(dǎo)致糖尿病[5-6]。糖尿病與失眠二者相互影響，對糖尿病患者的生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，因而提高患者的睡眠質(zhì)量和改善患者的生命質(zhì)量對于糖尿病患者越發(fā)重要，成為我們臨床治療糖尿病必須重視的一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

我們在長期臨床實踐中，結(jié)合糖尿病伴失眠的發(fā)病病因，提出“氣陰兩虛，心神失養(yǎng)”是本病發(fā)生的基本病機，其病位在心、脾、腎，可涉及肝、膽，病性屬于虛實夾雜，因此在臨床中采用常規(guī)降糖方案聯(lián)合辨證運用自擬益氣養(yǎng)陰安神方，用于治療糖尿病伴失眠效果明顯。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2021年6月中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)內(nèi)分泌科病房收治符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者70例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組與對照組，每組35例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病依據(jù)1999年WHO糖尿病專家委員提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷[1]；失眠參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)診斷[8]。2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]和《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]中的失眠癥與消渴病(糖尿病)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、中華中醫(yī)藥學(xué)會《糖尿病中醫(yī)防治指南》(ZYYXH/T3.1～3.15—2007)、“國家中醫(yī)管理局‘十一五’重點?？茀f(xié)作組消渴病(2型糖尿病)診療方案”中所制訂的消渴病氣陰兩虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定糖尿病合并失眠患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡18～80歲；3)PSQI>7分；4)自愿參加此項試驗并簽署知情同意者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)患糖尿病之前患有長期失眠者；2)哺乳期或妊娠期的女性；3)合并嚴(yán)重重癥如循環(huán)、消化、呼吸、泌尿系統(tǒng)等；4)有急性糖尿病并發(fā)癥者；5)有精神疾病者；6)因各種原因自行退出者。

1.5 治療方法 1)基本治療：對納入的所有患者進行糖尿病健康教育，并對其進行常規(guī)治療。具體如下：a.入院時患者的病情(包括血糖)情況，給予合理的降糖方案。b.患者進行心理疏導(dǎo)與睡眠健康教育，緩解緊張情緒，糾正睡眠的錯誤認(rèn)識，放松身心，消除患者對失眠的焦慮。c.規(guī)律作息，避免在睡前觀看一些緊張的影片，避免睡前玩手機，形成良好的睡眠習(xí)慣；d.禁止飲用濃茶、咖啡、奶茶和含有大量咖啡因的飲料；e.對于有慢性基礎(chǔ)疾病的患者，繼續(xù)原有治療方案對癥治療。2)觀察組：在基本治療基礎(chǔ)上，參照“國家中醫(yī)管理局‘十一五’重點專科協(xié)作組消渴病(2型糖尿病)診療方案”，辨證選擇我院消渴病臨床路徑協(xié)定處方消渴飲方加減(益氣養(yǎng)陰安神方)治療，具體方藥如下：生黃芪30 g、太子參15 g、白芍15 g、麥冬10 g、五味子10 g、雞內(nèi)金10 g、黃精10 g、丹參15 g、地龍10 g、桃仁10 g、酸棗仁15 g、首烏藤15 g、川芎15 g、甘草10 g。隨癥加減：心悸、難以入睡者，加生龍骨、牡蠣等；情志不舒者加香附、郁金、柴胡等；頭暈脹痛者，加天麻、生龍齒、鉤藤等；肢體麻木、發(fā)涼、疼痛者，加當(dāng)歸、紅花、雞血藤等；上述中藥藥材均統(tǒng)一由中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院南區(qū)藥劑科煎藥室制備，每日1劑，每劑煎煮2袋(250 mL/袋)，分別于早、晚飯后溫服，服用28 d。3)對照組：除基本治療外，加用艾司唑侖片(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H33020353)，每晚睡前1 mg口服，治療周期為28 d。

1.6 觀察指標(biāo) 1)中醫(yī)證候總積分：按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》以及我科消渴病中醫(yī)臨床路徑癥狀積分表，將中醫(yī)臨床證候進行量化，并對其進行量化評分。根據(jù)患者癥狀分為無(0分)、輕(2分)、中(4分)、重(6分)4個等級，各項積分之和為總積分。2組患者在治療前后分別進行中醫(yī)證候總積分評分。2)PSQI評分：2組患者分別于治療前后進行PSQI評分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)調(diào)查表共有18項，包括睡眠障礙、入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、催眠藥物、日間睡眠障礙7個部分。得分越高，表示失眠越重。3)糖代謝相關(guān)指標(biāo)：治療前后2組患者均進行靜脈血檢測，并觀察其治療前后的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(PPG)變化。

2 結(jié)果

2.1 基線比較 觀察組患者平均年齡(59.9±12.3)歲，其中男14例，女21例，糖尿病病程(11.5±7.3)年，入組前糖化血紅蛋白(HbA1c)(9.4±3.6)%。對照組患者平均年齡(59.7±12.2)歲，其中男16例，女19例，糖尿病病程(9.1±1.6)年，入組前HbA1c(9.3±3.0)%。2組患者的性別、年齡、病程、入組前HbA1c等一般情況及治療前中醫(yī)證候總積分、FPG、PPG、PSQI總分及各因子分經(jīng)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),均具有可比性。

2.2 2組患者療后中醫(yī)證候總積分比較 治療后，2組患者的中醫(yī)證候總積分均有明顯改善，且觀察組改善更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療后中醫(yī)證候總積分比較分)

2.3 2組患者療后PSQI總評分比較 治療后，2組患者的PSQI評分明顯改善，觀察組PSQI評分降低更為顯著，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者療后PSQI評分比較分)

2.4 2組患者療后FPG和PPG比較 治療后，2組患者的FPG和PPG均得到明顯改善，且觀察組在改善FPG和PPG方面更顯著，比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者療后FPG與PPG比較

2.5 2組患者療后PSQI各因子分比較 治療后，2組患者的入睡時間、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、睡眠效率、催眠藥物、日間睡眠障礙評分均明顯改善，具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，且觀察組在改善睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間睡眠障礙評分方面改善更為明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而在入睡時間、睡眠時間方面，觀察組與對照組效果相當(dāng)(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者療后PSQI各因子評分比較分)

3 討論

糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為它的基本病機是陰虛燥熱，因此治法以滋陰清熱為主。但隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，在總結(jié)前人經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，醫(yī)家們對糖尿病的病因病機和治法有了新的認(rèn)識，提出新的觀點，豐富和發(fā)展了糖尿病的病機學(xué)說，對臨床有更好的指導(dǎo)作用。如祝諶予[11]教授在總結(jié)施今墨先生的經(jīng)驗基礎(chǔ)上，認(rèn)為“氣虛濁留”是貫穿于消渴病及其各種慢性并發(fā)癥始終的關(guān)鍵病機；林蘭教授[12]在繼承“三消體系”的病機理論以及理法方藥基礎(chǔ)上，創(chuàng)立了“三型辨證”理論體系，還提出在這3個類型(陰虛火旺、氣陰兩虛、陰陽兩虛)中氣陰兩虛型是糖尿病的基本證型，所占比例達75.9%，辨證施治是防治并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為失眠的根本病機是“陽不入陰”，而“氣血虛弱”是發(fā)病的內(nèi)在基礎(chǔ)，“邪氣侵襲”是外在因素，并提出相關(guān)藥物及針灸治療，為后世醫(yī)家研究失眠提供了重要的理論基礎(chǔ)。漢代張仲景基于上述理論基礎(chǔ)，將不寐的病因進行歸類，提出了“虛勞虛煩不得眠”的病機學(xué)說，并創(chuàng)立了“酸棗仁湯”，至今在臨床中廣為應(yīng)用。

對于糖尿病伴失眠，明·張景岳在其所著的《景岳全書·不寐》中，明確提出了“消渴”與“不寐”的關(guān)系，指出“不寐癥雖病有不一，……蓋寐本乎陰，神其主也，神不安則不寐。其所不安者，一由邪氣之?dāng)_，一由營氣不足耳”[13-14]。我們在臨床多年，發(fā)現(xiàn)糖尿病伴失眠患者中多見的證型為氣陰兩虛型，但糖尿病伴失眠的病因與普通的失眠有著很大的區(qū)別，因為前者的發(fā)病是以“消渴病”為基礎(chǔ)。消渴病的基本病機為陰虛燥熱，久則氣陰虧損，最終導(dǎo)致氣陰兩虛?！端貑枴酚性疲骸皻夂投蛞合喑?，神乃自生。”若心氣充沛，則人白晝神清氣爽，夜晚神安入睡；然而，心氣不足，則“合目欲眠，夢遠行而精神離散”；而陰血既是機體活動的營養(yǎng)源泉，又是營養(yǎng)心神的必要物質(zhì)基礎(chǔ)，若陰虛心神不能被滋養(yǎng)，則“邪氣襲之，令人如有驚悸而怔怔忡忡不自寧也”；由此可見，精、氣、血、津液是精神的轉(zhuǎn)化之源，氣津充沛則神明，氣津虛損則神衰；此外陰津的耗傷虛損，致使心神失養(yǎng)，而陰虛又不能制陽，故虛熱內(nèi)擾神明，則見不寐。糖尿病伴失眠患者辨證屬氣陰兩虛型者的病機關(guān)鍵為脾腎虧虛，日久則虛火內(nèi)灼，瘀血痰濁形成，痹阻心脈，心神被擾或心神失養(yǎng)，終致失眠。因此其病性屬本虛標(biāo)實、虛實夾雜，脾腎虧虛為本，痰濁、血瘀為標(biāo)，因此臨床治療中我們需標(biāo)本同治，攻補兼施。

益氣養(yǎng)陰安神方由我科臨床路徑協(xié)定處方消渴飲合酸棗仁湯加減而來。消渴飲由生黃芪、太子參、雞內(nèi)金、白芍、麥冬、五味子、丹參、桃仁、黃精、地龍組成，其中黃芪、太子參共為君藥以健脾益氣養(yǎng)陰，白芍、五味子、麥冬、黃精共為臣藥以滋陰益腎，補氣生津；丹參、桃仁、地龍行氣活血，雞內(nèi)金健脾運胃，共奏健脾益腎，益氣養(yǎng)陰之功；在該組方的基礎(chǔ)上，加酸棗仁、何首烏藤、川芎、甘草。酸棗仁性平，味甘酸，補斂，入心肝經(jīng)絡(luò)，能養(yǎng)心血，補肝血，寧心神，斂汗生津液。因此，適合治療陰血虛、心神失養(yǎng)所致的失眠?，F(xiàn)代研究顯示，酸棗仁的主要活性成分具有顯著的鎮(zhèn)靜和催眠作用[15-16]。由于其味甘酸，能斂陰生津，故用于消渴病陰液不足癥見口咽干燥者。另外，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，棗仁皂苷能顯著降低實驗大鼠[17]的糖化血紅蛋白。何首烏藤味甘性平，入心肝經(jīng)，滋陰補血，安心神，引陽入陰，調(diào)和陰陽，養(yǎng)血祛風(fēng)通絡(luò)；現(xiàn)代藥理研究顯示，何首烏具有促進睡眠作用的活性物質(zhì)主要是醌類、甾類、黃酮類及其苷[18]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)何首烏還能通過對AKT、INSR、PI3K等靶點[19]的作用，從而減輕了機體對胰島素的抵抗?！侗静輩R言》：“川芎，上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥。常為當(dāng)歸所使，非第治血有功，而治氣亦神驗也……味辛性陽，氣善走竄而無陰凝黏滯之態(tài)。雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣。”[20]現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，川芎可在上通過血腦屏障，而在下可以透過血睪屏障[21]，引藥直達病所。因此，在治療失眠的處方中加入川芎可以起到協(xié)同增效作用。甘草性味甘平，主入心、脾經(jīng)，具有滋養(yǎng)心脈、補益心氣的作用，對心神不安、焦慮等有較好的療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，甘草甜素能提高非快速眼動睡眠時間[22]，其作用機制是通過降低與睡眠剝奪密切相關(guān)的IL-6細(xì)胞因子[23]。此外，甘草還可以通過修復(fù)胰島B細(xì)胞來調(diào)節(jié)糖脂代謝和改善胰島素抵抗[24]。棗仁配首烏藤，滋補肝腎，斂汗生津，養(yǎng)心安神，從而使陰平陽密；丹參配棗仁，能養(yǎng)心血，斂心陰，清心火，從而安神養(yǎng)血寧心。棗仁配五味子，入心入肺，下入肝腎，入肺心具有生津、養(yǎng)陰、平心的作用，入肝腎具有固精養(yǎng)心的作用。多項研究表明，酸棗仁和五味子合用能起到鎮(zhèn)靜催眠的作用[25-26]，這可能與改善機體微循環(huán)、調(diào)節(jié)下丘腦氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)含量有關(guān)。丹參與五味子合用，能養(yǎng)血安神，活血通絡(luò)，扶正兼祛邪，神安則得寐。此外，研究還表明，丹參合五味子相須為用，可以促進糖異生[23]。統(tǒng)籌全方共奏益氣養(yǎng)陰，寧心安神之功，用于治療糖尿病伴失眠癥患者，方證相應(yīng)，療效顯著。

研究結(jié)果顯示，2組患者的中醫(yī)證候總積分、FPG、PPG、PSQI評分以及PSQI因子分均改善明顯，而觀察組在改善中醫(yī)證候總積分、FPG、PPG、PSQI評分及PSQI部分因子分方面改善均顯著好于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰安神方在臨床中對糖尿病患者的失眠癥狀有顯著的改善作用，并且還可以降低血糖，改善糖尿病臨床癥狀，從而提高患者的生命質(zhì)量。同時，也顯示出中醫(yī)藥在治療糖尿病伴失眠方面療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)越性，因此值得我們在臨床上進一步推廣。