達(dá)格列凈對2型糖尿病患者25(OH)D3及炎癥因子表達(dá)的影響*

駱瑩瑩，黃若妃，李 可

(浙江省永康市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌綜合科 321300)

2型糖尿病(T2DM)是一種高發(fā)于中老年人群的內(nèi)分泌代謝性疾病，以慢性高血糖、脂質(zhì)代謝紊亂及胰島細(xì)胞功能異常為主要臨床特征，嚴(yán)重者可引發(fā)足、腎、眼相關(guān)并發(fā)癥，影響患者的身體健康及生命安全[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常通過改善患者血糖水平的方式來治療T2DM，如合理飲食、運(yùn)動指導(dǎo)、使用胰島素及口服降糖藥物等[2-3]。達(dá)格列凈是近幾年新研發(fā)的一種鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，于腎臟發(fā)揮作用，通過抑制葡萄糖重吸收進(jìn)而發(fā)揮降血糖的作用[4]。研究認(rèn)為，25-羥基維生素D3[25(OH)D3]、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等血清因子水平變化與T2DM的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[5]，而既往關(guān)于達(dá)格列凈能否降低T2DM患者上述因子水平的報道較少?；诖?，本研究在常規(guī)T2DM治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，開展前瞻性、單盲、隨機(jī)對照研究，初步觀察達(dá)格列凈對T2DM患者25(OH)D3、IL-6及TNF-α表達(dá)的影響，為臨床T2DM的治療提供更多的參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年9月在本院治療的138例T2DM患者作為研究對象，采用前瞻性、單盲、隨機(jī)對照設(shè)計原則，通過隨機(jī)數(shù)字表法將全部患者分為觀察組和對照組，各69例。觀察組中男38例，女31例；年齡42～76歲，平均(51.75±8.20)歲；病程10個月至11年，平均(7.32±2.67)年；體重指數(shù)(BMI)23～31 kg/m2，平均(24.13±2.09)kg/m2。對照組中男36例，女33例；年齡44～78歲，平均(52.30±9.14)歲；病程7個月至9年，平均(7.08±2.65)年；BMI 22～30 kg/m2，平均(24.29±2.77)kg/m2。兩組性別、年齡、病程、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。全部受試者或其親屬均簽署知情同意書，且本研究已獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)血糖穩(wěn)定，糖化血紅蛋白(HbA1c)在7%～12%；(3)年齡40～80歲；(4)依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重并發(fā)癥及有關(guān)合并癥者，如糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變及糖尿病足等；(2)其他內(nèi)分泌代謝性疾病患者，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病等；(3)伴T2DM酮癥、酸中毒、心/肝/腎/肺功能不全、重大手術(shù)、急性心肌梗死、嚴(yán)重感染及外傷，臨床存在低血壓及缺氧情況者；(4)酗酒、痢疾及營養(yǎng)不良者；(5)接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者；(6)其他疾病所致25(OH)D3、IL-6及TNF-α異常者，如其他因素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、炎癥性疾病等；(7)惡性腫瘤患者；(8)本研究用藥禁忌者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療過程中連續(xù)兩次空腹血糖(FPG)≥13.5 mmol，2 h餐后血糖(2 h PBG)≥18 mmol的高血糖患者；(2)中途退出或失訪者。

1.2 方法

1.2.1治療方法

對照組行常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括飲食指導(dǎo)、運(yùn)動指導(dǎo)、健康宣教、甘精胰島素注射液[10～40 U/d，賽諾菲(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：S20201001]、口服降糖藥物(鹽酸二甲雙胍片，每次0.5 g，每天2次，上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H31020246)。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈片(英國阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20170040)早晨口服治療，起始劑量5 mg/d，根據(jù)血糖控制情況可增加至10 mg/d。兩組均治療3個月。

1.2.2觀察指標(biāo)

采集兩組患者治療前、后靜脈血，檢測FBG、2 h PBG、HbA1c、25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平。FBG、2 h PBG水平檢測采用己糖激酶法，試劑盒購自伯樂生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司；HbA1c水平檢測采用西門子Atellica CH930全自動生化分析儀，儀器購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。血清25(OH)D3水平檢測采用API 3200液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀，儀器購自上海愛博才思分析儀器貿(mào)易有限公司；IL-6水平檢測采用化學(xué)發(fā)光微粒免疫檢測法，儀器使用Caris200全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)，儀器及配套試劑均購自北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司；TNF-α水平檢測采用化學(xué)發(fā)光法，儀器使用西門子Atellica IM 1600全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，儀器及配套試劑均購自西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品(上海)有限公司。

臨床療效判斷參照文獻(xiàn)[6]：(1)顯效，F(xiàn)PG、2 h PBG恢復(fù)正常水平或與治療前比較降低≥40%，HbA1c恢復(fù)正常水平或與治療前比較降低≥30%；(2)有效，F(xiàn)PG及2 h PBG水平與治療前比較降低≥20%，HbA1c水平與治療前比較降低≥10%；(3)無效，未達(dá)到上述療效標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情加重。臨床治療總有效率=(顯效+有效)/患者總數(shù)×100%。此外，觀察兩組患者治療過程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

所有患者均完成本研究。觀察組臨床治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.360，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效[n=69，n(%)]

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較

兩組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，且觀察組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血糖指標(biāo)水平比較

2.3 兩組血清指標(biāo)比較

兩組治療后血清IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯降低，25(OH)D3水平均較治療前明顯升高(P<0.05)，且觀察組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清指標(biāo)水平比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.549，P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n=69，n(%)]

3 討 論

近年來，T2DM患病率呈逐年上升趨勢，一旦患者病情得不到有效控制，將會嚴(yán)重影響其身體健康及家庭生活質(zhì)量[7]。目前T2DM治療采取生活方式干預(yù)及藥物治療，其中生活方式干預(yù)包括飲食指導(dǎo)、合理運(yùn)動及健康教育管理等，傳統(tǒng)藥物治療包括使用胰島素、二甲雙胍等改善胰島素抵抗，發(fā)揮降糖作用[2]。然而，隨著T2DM疾病的發(fā)生、發(fā)展，僅通過傳統(tǒng)降糖療法難以滿足部分T2DM患者血糖控制的要求[8]。達(dá)格列凈是近年來全球首批上市的鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，可特異性地作用于腎臟，與腎小球周圍近端腎小管中功能性鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的外表面相結(jié)合，進(jìn)而抑制鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2與葡萄糖結(jié)合，促進(jìn)多余葡萄糖排出體外，起到降糖的作用[9]。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈聯(lián)合其他口服降糖藥，如二甲雙胍、胰島素、利拉魯肽等，可有效改善T2DM及其并發(fā)癥的臨床療效，起到較好的降糖效果[8，10-11]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(91.30%vs.69.56%)，提示達(dá)格列凈可有效改善T2DM患者的臨床療效。這一結(jié)果與孫曉菲等[11]報道相符。分析原因可能與其穩(wěn)定的血藥濃度及維持血糖波動有關(guān)。此外，本研究中兩組患者治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均較治療前明顯降低，且觀察組治療后FPG、2 h PBG、HbA1c水平均明顯低于對照組，提示達(dá)格列凈可有效降低患者血糖水平。這一結(jié)果與李萌曦等[8]報道相符。分析原因可能與達(dá)格列凈的降糖機(jī)制有關(guān)，其可通過降低腎小管對葡萄糖的重新收作用，促使尿糖排出，無需通過胰島素依賴機(jī)制即可發(fā)揮降糖作用。

目前研究已證實慢性炎癥反應(yīng)是T2DM的病理生理基礎(chǔ)[12-13]。董美娟等[5]研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D缺乏可通過影響IL-6、TNF-α等血清炎癥因子水平而加重T2DM患者胰島素抵抗，進(jìn)而參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展。1，25二羥基維生素D3[1，25-(OH)2D3]屬于維生素D的活性形式，但其穩(wěn)定性差、代謝快，因此臨床上多檢測25-(OH)D3來反映維生素D3的表達(dá)水平[14]。TNF-α、IL-6為典型的促炎因子，正常生理條件下在體內(nèi)保持平衡狀態(tài)，當(dāng)胰島素抵抗發(fā)生時，可通過影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及誘發(fā)血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步加重胰島素抵抗[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后血清IL-6及TNF-α水平均較治療前明顯降低，25(OH)D3水平均較治療前明顯升高，且觀察組治療后血清IL-6及TNF-α水平均明顯低于對照組，25(OH)D3水平明顯高于對照組。這提示達(dá)格列凈可調(diào)節(jié)患者血清25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平，降低慢性炎癥反應(yīng)，對控制病情的發(fā)展具有積極意義。

綜上所述，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈治療T2DM，可改善患者臨床療效，降低血糖水平，調(diào)節(jié)血清25(OH)D3、IL-6及TNF-α水平，并且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生。