二甲雙胍聯(lián)合促排卵藥治療對PCOS 患者的療效觀察

王珊珊

（河南省洛陽市嵩縣伊美家醫(yī)院婦產(chǎn)科 嵩縣 471000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Syndrome,PCOS）是一種以高雄激素血癥、胰島素抵抗及卵巢多囊樣改變等為特征，以閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)、多毛、脫發(fā)、痤瘡為主要表現(xiàn)的復(fù)雜異質(zhì)性代謝性疾病[1]，各個年齡段女性均有可能發(fā)病，其原因尚不明晰，現(xiàn)多認(rèn)為與遺傳和環(huán)境等因素影響有關(guān)。PCOS 不僅會增加患者肥胖2 型糖尿病、血脂異常及心血管疾病風(fēng)險，嚴(yán)重危害女性生理健康，還會給患者帶來巨大心理壓力。據(jù)相關(guān)研究[2]統(tǒng)計，女性PCOS 患病率為6%～10%，其中有明顯高雄激素血癥比例達28%，是PCOS 患者最顯著的臨床癥狀，而過量的雄性激素亦會進一步加重肥胖和胰島素抵抗，進而影響卵泡發(fā)育，影響女性正常受孕。由于PCOS 病因復(fù)雜，其治療方式現(xiàn)階段多以對癥治療為主，患者不僅要調(diào)整自身生活方式，也需要口服藥物緩解癥狀。促排卵藥物能通過作用“下丘腦-垂體-卵巢”軸起到刺激排卵的效果，其中代表性藥物枸櫞酸氯米芬具有提高促性腺激素的釋放，促進患者排卵的作用，是臨床PCOS 治療的常用藥。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗及高胰島素血癥會加重PCOS 患者的代謝紊亂，抑制卵泡發(fā)育，另外經(jīng)氯米芬治療后患者排卵率雖有所提高，但妊娠成功率低，且妊娠期間流產(chǎn)率高，因此治療時應(yīng)合并治療胰島素抵抗[3～5]。二甲雙胍為雙胍類口服降糖藥，能提高機體對胰島素的敏感性，增加葡萄糖利用率，不僅能有效治療患者高血糖癥狀，也能減輕胰島素抵抗帶來的代謝失衡等影響。本研究探討二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS 的療效，及對患者血管活性因子的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取醫(yī)院2017 年5 月至2019 年8月收治的80 例PCOS 患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》[6]中PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下至少2 項PCOS 診斷條件，并排除其他疾?。涸陆?jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，高雄激素癥狀，超聲結(jié)果提示多囊卵巢（卵巢體積≥10 cm3或至少一側(cè)卵巢內(nèi)有超過12 枚直徑0.2～0.9 cm 的卵泡）；（2）年齡20～40 歲，已婚女性；（3）有生育需求；（4）入組前未使用激素類藥物；（5）患者及家屬對本研究內(nèi)容充分知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝腎功能不全者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）有精神疾病或認(rèn)知障礙者；（4）子宮異常出血者；（5）哺乳期或疑似妊娠期女性；（6）合并生殖系統(tǒng)惡性腫瘤者；（7）酮癥酸中毒、心力衰竭者；（8）因男方原因而未能受孕者；（9）子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管異常、生殖器炎癥、盆腔炎性疾病者；（10）艾滋病、梅毒等性傳播疾病感染者。按雙盲法將80 例患者分為對照組和觀察組，每組40 例。對照組年齡23～35 歲，平均（27.12±2.21）歲；病程1～7 年，平均（4.21±1.24）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）24～29 kg/m2，平均（26.51±1.14）kg/m2。觀察組年齡24～33 歲，平均（27.21±2.32）歲；病程2～7 年，平均（4.31±0.92） 年；BMI 24～30 kg/m2，平均（26.82±1.29）kg/m2。兩組年齡、病程、BMI 等基本資料對比，無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組于月經(jīng)第5 天給予枸櫞酸氯米芬片（國藥準(zhǔn)字H11020546）口服，1 片/d，連用5 d，持續(xù)治療3 個周期。觀察組于月經(jīng)周期第3 天給予鹽酸二甲雙胍片（國藥準(zhǔn)字H32021625）口服治療，餐中服用，2 片/次，3 次/d，連用21 d，持續(xù)3 個周期，并于第4 個月經(jīng)周期第5 天改用枸櫞酸氯米芬治療，服藥劑量、時間、方式均同對照組。兩組治療期間每周1 次電話隨訪，治療后2 個月門診復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) （1）記錄兩組治療后月經(jīng)稀少、多毛以及痤瘡的改善例數(shù)，計算改善率；（2）治療后抽取兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，采用放射免疫法檢測卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、黃體生成素（LH）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測空腹胰島素（FINS）水平；（3）治療后每隔2 周對兩組患者進行超聲監(jiān)測，記錄患者成熟卵泡個數(shù)、成熟卵泡直徑及排卵情況，共檢測3 次，取平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間對比行獨立t檢驗，組內(nèi)對比行配對t檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況對比 治療后，觀察組月經(jīng)稀少、多毛、痤瘡癥狀改善率均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后血管活性因子水平對比 治療后，兩組血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均較治療前下降，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血管活性因子水平對比（ng/L，±s）

表2 兩組治療前后血管活性因子水平對比（ng/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

VEGF治療前 治療后對照組觀察組組別 n AngⅡ治療前 治療后40 40 t P 1.72±0.15 1.68±0.22 0.950 0.345 1.41±0.23*1.19±0.17*4.865 0.000 0.36±0.06 0.37±0.07 0.686 0.495 0.28±0.05*0.22±0.04*5.926 0.000

2.3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比治療后，兩組FINS、FSH、T、LH 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比（±s）

表3 兩組治療前后血清性激素及FINS 水平對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

FINS（μU/ml）治療前 治療后對照組觀察組組別 n FSH（U/L）治療前 治療后T（nmol/L）治療前 治療后LH（U/L）治療前 治療后40 40 t P 5.32±0.42 5.27±0.51 0.477 0.634 5.13±0.85*4.01±0.54*6.322 0.000 2.78±0.26 2.74±0.31 0.625 0.534 2.42±0.45*1.68±0.73*5.458 0.000 11.23±1.97 10.88±2.31 0.729 0.468 8.21±1.12*6.42±1.25*6.745 0.000 31.24±5.43 32.37±4.86 0.981 0.330 21.14±1.12*12.68±1.54*28.099 0.000

2.4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比 治療后，觀察組成熟卵泡個數(shù)、成熟卵泡直徑、排卵情況均有改善，且觀察組改善情況明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=8.216、4.423，χ2=4.267，P均＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比（±s）

表4 兩組治療后卵泡質(zhì)量及排卵率對比（±s）

組別 n 成熟卵泡（個） 成熟卵泡直徑（mm） 排卵[例（%）]對照組觀察組χ2/t P 40 40 1.56±0.74 2.75±0.54 8.216 0.000 18.67±1.42 20.14±1.55 4.423 0.000 26（65.00）34（85.00）4.267 0.039

3 討論

PCOS 患者體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗，無法分解代謝血液中的葡萄糖，促使胰島素分泌增多，進而出現(xiàn)高胰島素血癥，同時體內(nèi)游離雄激素水平升高，使得FSH 分泌降低，LH 處于高水平無周期性分泌的狀態(tài)，從而導(dǎo)致患者不能排卵[7～8]。枸櫞酸氯米芬在單一用藥時下丘腦垂體對其敏感性會在高胰島素血癥的干擾下降低，抑制卵泡發(fā)育，出現(xiàn)排卵不良等情況，因此在應(yīng)用促排卵藥前改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是PCOS 患者治療過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。二甲雙胍可通過增強體內(nèi)葡萄糖的吸收，抑制肝內(nèi)糖異生，提高胰島素敏感性，進而緩解患者胰島素抵抗情況[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組月經(jīng)稀少、多毛、痤瘡改善均高于對照組；兩組FINS、FSH、T、LH 水平均較治療前降低，且觀察組明顯低于對照組。根據(jù)超聲影像判斷卵泡發(fā)育質(zhì)量，即卵泡直徑達18 mm 時成熟，排卵前最大直徑可達25 mm[10]，治療后觀察組排卵率及卵泡質(zhì)量均明顯高于對照組。由此可見，二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬能通過緩解體內(nèi)胰島素抵抗情況，改善臨床癥狀，調(diào)節(jié)血清性激素及FINS 水平，顯著提高排卵率及排卵質(zhì)量。

研究表明，卵巢內(nèi)腎素-血管緊張素對卵泡的發(fā)育、排卵等起著重要調(diào)節(jié)作用，若PCOS 患者血清Ang Ⅱ水平升高則可能發(fā)生卵巢過度刺激綜合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS）[11]，且PCOS 患者因調(diào)節(jié)紊亂、卵巢過量分泌VEGF，還將引發(fā)血管過度新生，加重卵巢囊性增生。Wang B 等[12]學(xué)者的試驗通過檢測PCOS 患者卵泡液中可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體（sRAGE）蛋白水平發(fā)現(xiàn)，sRAGE與PCOS 發(fā)展程度相關(guān)，sRAGE 與VEGF 成負(fù)相關(guān)關(guān)系，能下調(diào)VEGF 水平，PCOS 患者VEGF 呈高水平表達狀態(tài)，可見VEGF 與機體血管活性因子水平顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清Ang Ⅱ、VEGF 水平均下降，且觀察組明顯低于對照組，可見觀察組患者血管活性因子水平明顯優(yōu)于對照組，說明二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬可降低PCOS 患者相關(guān)血管活性因子水平，減輕病程發(fā)展導(dǎo)致的卵巢損害，從而改善排卵情況。綜上所述，采用二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS 可有效改善患者血清性激素及血管活性因子水平，改善臨床癥狀，更好地促進卵巢的排卵功能恢復(fù)。