甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液預(yù)防乳腺癌化療所致藥物性肝損傷的臨床研究

吳堅(jiān),賴珺,肖林林,倪軍,李俊韜（江西省贛州市人民醫(yī)院,江西 贛州 341000）

乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一[1]，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。目前，化療是乳腺癌術(shù)后治療中最重要的方式之一。藥物性肝損傷是指暴露于藥物并排除了其他因素所致的肝功能損傷，這不但會(huì)阻礙化療進(jìn)程，迫使化療強(qiáng)度減低，在一定程度上影響化療的效果，導(dǎo)致患者中位生存期明顯縮短，嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)肝衰竭甚至死亡[2-3]。乳腺癌術(shù)后輔助化療臨床路徑一般需要6-12個(gè)周期，多次使用化療藥物可增加藥物性肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。甘草酸單銨半胱氨酸是一種復(fù)方制劑，其組分為甘草酸單銨、鹽酸半胱氨酸，具有抗肝中毒作用[4]。半胱氨酸可直接通過(guò)巰基發(fā)揮抗氧化的作用，此外半胱氨酸還是組成谷胱甘肽的重要成分，能夠發(fā)揮解毒作用[5]。我院目前常使用甘草酸單銨半胱氨酸預(yù)防乳腺癌患者化療所致藥物性肝損傷，其是否有預(yù)防化療所致藥物性肝損傷的作用呢？目前關(guān)于甘草酸單銨半胱氨酸的相關(guān)報(bào)告甚少，因此，本研究旨在探討預(yù)防使用甘草酸單銨半胱氨酸對(duì)乳腺癌化療藥物性肝損傷的防治作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取時(shí)間段為2019年6月-2020年12月的患者。將其隨機(jī)分組：選取接受乳腺癌術(shù)后輔助化療的患者，采用信封法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各30例。兩組性別、年齡、肝功能等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍 18-75 歲；②符合化療指征，需要接受化療的乳腺癌患者；③ECOG評(píng)分：0-2分；④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑤肝腎功能：血清總膽紅素、ALT和AST≤1.0×ULN（正常值上限），三大常規(guī)（血、尿和糞常規(guī)）和心電圖基本正常；⑥距末次化療結(jié)束至少兩周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾經(jīng)進(jìn)行過(guò)肝臟局部放療的患者；②乙肝或丙肝病毒感染，病毒處于活躍復(fù)制狀態(tài)，需要進(jìn)行抗病毒治療者；③嚴(yán)重心臟病、肝腎疾病及其他嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者；④正在聯(lián)合細(xì)胞免疫治療的患者；⑤兩周內(nèi)應(yīng)用過(guò)或正在應(yīng)用可能影響本研究觀察的藥物（如多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽及異甘草酸鎂等其他保肝藥）；⑥哺乳期和妊娠期婦女；⑦對(duì)甘草酸類藥物有過(guò)敏史者。

1.2 方法

1.2.1 兩組乳腺癌患者輔助化療方案采用EC-T（表柔比星75mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺500mg/m2，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期，序貫多西他賽100mg/m2，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期）及TC（多西他賽75mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺600mg/m2，21d為1個(gè)周期，共4個(gè)周期）方案。

1.2.2 給藥方案 每例受試者完成1個(gè)化療療程的治療觀察。實(shí)驗(yàn)組為甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液聯(lián)合抗腫瘤常規(guī)化療，于化療開始前1天給予250ml的甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液靜脈滴注，每日1次，連續(xù)用藥至1個(gè)化療療程結(jié)束后，甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液用藥須≥7天（至少不少于5天）。對(duì)照組僅給予抗腫瘤常規(guī)化療，未使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液。

1.2.3 解救治療 當(dāng)出現(xiàn)NCI肝毒性不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)≥2級(jí)的肝損傷時(shí)：①如果是實(shí)驗(yàn)組，視為預(yù)防治療失敗，可以聯(lián)合或更換應(yīng)用其他保肝藥物；②如果是對(duì)照組，可以應(yīng)用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液或其他保肝藥物治療。在特殊情況下，即使肝損傷尚未達(dá)到≥2級(jí)，如果研究醫(yī)師認(rèn)為需要給予解救治療，可以酌情決定應(yīng)用保肝藥物。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 肝功能生化指標(biāo)，包括血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、血清直接膽紅素（DBIL）、血清堿性磷酸酶（ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）；于化療前7天內(nèi)、化療開始后的第6-8天和第13-15天各檢查1次，共3次。參照NCI肝毒性不良事件的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，觀察和評(píng)估兩組患者的肝損傷情況，包括肝損傷發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

1.4 數(shù)據(jù)處理 本研究主要分析肝功能異常率及肝損傷等級(jí)的差異性檢驗(yàn)，肝功能異常率組間比較采用χ2檢驗(yàn)；肝損傷等級(jí)組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。用Fisher's 精確概率法，比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。兩組間比較用P值表示，所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，取α=0.05。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝損傷的發(fā)生率 化療開始后的第6-8天，兩組的肝損傷發(fā)生率分別為43.33%和46.67%（χ2=2.1932，P=0.1065）；化療開始后的第13-15天，兩組的肝損傷發(fā)生率分別為40.00%和50.00%（χ2=8.0113，P=0.0448），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者化療后肝損傷情況的比較見表1 。

2.2 肝損傷嚴(yán)重程度 根據(jù)肝損傷NCI 分級(jí)，化療開始后的第13-15天，對(duì)照組中2級(jí)及以上肝損傷發(fā)生率為3.33%（1/30），而實(shí)驗(yàn)組為0%（0/30），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0476）。兩組患者肝損傷嚴(yán)重程度NCI分級(jí)的比較見表2。

表2 兩組患者肝損傷嚴(yán)重程度NCI分級(jí)的比較

2.3 安全性評(píng)價(jià) 對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.00%（3/30） 和13.33%（4/30），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.4953，P=0.6015）。不良反應(yīng)的發(fā)生主要與化療藥物有關(guān)，與甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液無(wú)關(guān)。

2.4 解救用藥 在對(duì)照組中，有1例出現(xiàn)≥2級(jí)肝損傷，必須采用解救用藥治療；而實(shí)驗(yàn)組沒有病例需要給予解救治療。兩組解救用藥率分別為3.33%和0%。

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組的肝損傷發(fā)生率低且嚴(yán)重程度相對(duì)較輕，解救藥物使用率也低。目前，對(duì)于乳腺癌化療預(yù)防性保肝治療是否有效并未在國(guó)內(nèi)外達(dá)成一致認(rèn)識(shí)，一方面，有專家提出應(yīng)遵循“預(yù)防為先”的原則，同時(shí)輔以保肝治療，能顯著降低化療后肝損傷的發(fā)生比例[2]。同時(shí)，2016年版《血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)》[6]也提出對(duì)于抗腫瘤化療藥物肝損傷“預(yù)防為先”的原則；另一方面，國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為藥物性肝損傷不能預(yù)防，當(dāng)藥物性肝損傷發(fā)生時(shí)，停用化療藥物是唯一有效的治療措施[7]。同時(shí)，2017年版《藥物性肝損傷診治指南》[8]推薦輕-中度肝細(xì)胞損傷型、混合型藥物性肝損傷，炎癥較重者可試用甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復(fù)方甘草酸苷等），未推薦甘草酸制劑用于預(yù)防性保肝治療。但目前已有研究[9]顯示第三代甘草酸制劑異甘草酸鎂對(duì)乳腺癌患者化療產(chǎn)生的化療藥物性肝損傷具有較好的預(yù)防作用，可提高乳腺癌患者化療的安全性。

同時(shí)，關(guān)于抗腫瘤藥物化療預(yù)防性保肝治療的臨床研究也有一些文獻(xiàn)報(bào)道，但結(jié)果也存在不一致性。一項(xiàng)異甘草酸鎂注射液預(yù)防抗腫瘤化療相關(guān)性急性肝損傷的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心的臨床協(xié)作研究[10]，在廣泛人群中觀察、評(píng)價(jià)異甘草酸鎂的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，在此研究中未使用異甘草酸鎂組，抗腫瘤化療相關(guān)性肝損傷的發(fā)生率高達(dá)62.63%，而使用異甘草酸鎂注射液的試驗(yàn)組肝損傷的發(fā)生率為52.81%，降低了9.82%（P=0.0004）。進(jìn)一步提示異甘草酸鎂注射液與化療藥物同時(shí)應(yīng)用，能夠預(yù)防抗腫瘤化療藥物相關(guān)性急性肝損傷，明顯降低其發(fā)生率和其嚴(yán)重程度。而另一項(xiàng)臨床研究[7]通過(guò)比較使用AC（阿霉素60mg/m2，環(huán)磷酰胺600mg/m2，d1，靜推，每3周重復(fù)）或T方案（多西他賽100mg/m2，d1，靜滴，每3周重復(fù)）化療，同時(shí)使用保肝藥及未使用保肝藥的乳腺癌術(shù)后患者藥物性肝損傷的發(fā)生率，結(jié)果顯示化療結(jié)束后，還原型谷胱甘肽組、異甘草酸鎂組和對(duì)照組藥物性肝損傷發(fā)生率三組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），并得出結(jié)論對(duì)于AC或T方案化療、體力狀況評(píng)分0-2分，且無(wú)肝炎病毒感染、無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者，預(yù)防性保肝治療可能未能獲益。

甘草酸單銨半胱氨酸的適用人群包括成人、兒童和老年患者，其肝損傷臨床療效高，且用藥安全[11-12]。經(jīng)濟(jì)學(xué)研究顯示協(xié)議價(jià)下的甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液是一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療病毒性肝炎患者肝功能異常的降酶護(hù)肝藥物[13]。研究結(jié)果表明，乳腺癌術(shù)后患者化療期間使用甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液預(yù)防保肝治療，與未用保肝藥物相比，患者肝損傷的發(fā)生率減少、嚴(yán)重程度減輕以及藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況不變，為化療的同時(shí)需預(yù)防性應(yīng)用保護(hù)肝臟藥物提供臨床依據(jù)，可改善腫瘤患者的生存率，提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)減輕患者、家庭以及社會(huì)的醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，節(jié)約醫(yī)療成本。