hr-HPV感染及宮頸病變與陰道乳酸桿菌關(guān)系的Meta分析

廉閃閃,劉艷君,杜 蓉

（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，烏魯木齊 830054）

宮頸癌（Cervical cancer, CC）是婦科常見的惡性腫瘤，世界上每年約有35 萬人死于宮頸癌[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，高危型人乳頭瘤病毒（High-risk human papillo?mavirus,hr-HPV）持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變的重要原因[3-4]。近年來，關(guān)于hr-HPV感染和宮頸病變與陰道乳酸桿菌關(guān)系的研究成為熱點[5]，但這些研究大多樣本量較少，且結(jié)論不一致。本研究通過Meta 分析探討hr-HPV 感染及宮頸病變與陰道乳酸桿菌的關(guān)系，以期為宮頸癌的預(yù)防及治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 資料來源及檢索策略計算機(jī)檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各庫建庫至2021年7 月，英文檢索詞：uterine cervical neoplasms、cervi?cal cancer、uterine cervical cancer、cervix cancer、uter?ine cervical neoplasm、cervical intraepithelial neoplasia、CIN、squamous intraepithelial lesions、SIL、human papil?lomavirus、HPV、HPV infection、vaginal microbiota、vag?inal microbiome、cervicovaginal microbiome、lactobacil?lus crispatus、lactobacillus iners，中文檢索詞：宮頸癌、宮頸病變、子宮頸上皮內(nèi)瘤變、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變、人乳頭瘤病毒、HPV、陰道微生物群、乳酸桿菌，并追蹤納入相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)資料的選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究設(shè)計：研究類型為病例對照研究，有關(guān)hr-HPV、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（Squamous intraepithelial lesions, SIL）、CC 與陰道乳酸桿菌關(guān)系的研究。（2）研究對象：符合hr-HPV 感染、SIL 或CC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（3）研究分組：HPV 陰性或無宮頸病變?yōu)閷φ战M，hr-HPV 感染、SIL 或CC 為病例組。（4）觀察指標(biāo)：卷曲乳酸桿菌（Lactobacillus crispatus）、格氏乳酸桿菌（Lactobacillus gasseri）、惰性乳酸桿菌（Lactobacillus iners）、詹氏乳酸桿菌（Lactobacillus jensenii）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）文獻(xiàn)中僅包含hr-HPV感染、SIL、CC患者，而缺少對照組；（2）鑒定陰道乳酸桿菌時，僅通過顯微鏡檢查區(qū)分乳酸桿菌存在和含量的；（3）缺少原始數(shù)據(jù)，無法從原文中獲取所需數(shù)據(jù)信息；（4）綜述性文獻(xiàn)；（5）文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，即紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-ottawa scale, NOS）評分≤6 分。

1.2.3 定義根據(jù)陰道物種組成和相對豐度的差異，將陰道細(xì)菌菌落分為5 種菌落狀態(tài)類型（Community state types，CST）[6]。CST-I:以卷曲乳酸桿菌占優(yōu)勢；CST-II:以格氏乳酸桿菌占優(yōu)勢；CST-III：以惰性乳酸桿菌占優(yōu)勢；CST-IV:乳酸桿菌缺乏，富含嚴(yán)格的厭氧菌種，通常與細(xì)菌性陰道病(BV)有關(guān)；CST-V:以詹氏乳酸桿菌占優(yōu)勢。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由兩名檢索人員獨立篩查文獻(xiàn)及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，交叉核對，如意見不一致時，雙方討論，必要時與第三名研究者商討后做出最終意見。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估使用NOS 量表進(jìn)行納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評估。若評分結(jié)果≥7 分，則質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用Revman5.3 進(jìn)行Mate 分析，Q檢驗結(jié)合I2檢驗分析異質(zhì)性。使用Stata 16.0 軟件采用Egger’s test 評價發(fā)表偏移。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價數(shù)據(jù)庫檢測到715 篇文獻(xiàn)，符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的病例對照研究文獻(xiàn)共24 篇，包括17 篇橫斷面研究、7 篇縱向研究，共計2 556 例。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價見表1、2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 hr-HPV 感染與乳酸桿菌的關(guān)系hr-HPV 感染與乳酸桿菌關(guān)系的Meta 分析結(jié)果顯示：hr-HPV 感染與乳酸桿菌占優(yōu)勢的菌落狀態(tài)（OR=0.68,95%CI：[0.54, 0.86]），尤其是CST-I（OR=0.60,95%CI：[0.44,0.83]）顯著相關(guān)，與CST-II、CST-III無相關(guān)性（表3）。

2.2.2 SIL 與乳酸桿菌的關(guān)系SIL 與乳酸桿菌關(guān)系的Meta分析結(jié)果顯示：SIL與乳酸桿菌無相關(guān)性（表4）。

表4 SIL與乳酸桿菌的關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.2.3 CC 與乳酸桿菌占優(yōu)勢的關(guān)系CC 與乳酸桿菌關(guān)系的Meta 分析結(jié)果顯示：CC 與乳酸桿菌占優(yōu)勢的菌落狀態(tài)（OR=0.13,95%CI：[0.05, 0.36]），尤其是CST-I（OR=0.22,95%CI：[0.06, 0.79]）相關(guān)，與CST-II、CSTIII無相關(guān)性（表5）。

表5 SIL與乳酸桿菌的關(guān)系的Meta分析結(jié)果

2.3 發(fā)表偏倚風(fēng)險評估采用Egger's test 進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險評估，結(jié)果顯示各項研究間P值均大于0.05，表明發(fā)表偏倚均較小。

3 討論

近年來，隨著宮頸癌篩查及HPV 疫苗的開展，全球大部分國家宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈下降趨勢，但我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。有研究表明，在沒有干預(yù)措施的情況下，預(yù)計2020－2069 年全球181 個國家將新發(fā)宮頸癌病例4 440 萬[31]。目前臨床上針對宮頸癌尚無有效的靶向藥物，因此，尋找更可靠、毒性更小的防治方法迫在眉睫。

本研究通過Meta 分析研究了hr-HPV 感染、SIL、CC 與陰道乳酸桿菌的相關(guān)性。結(jié)果表明：hr-HPV 感染、CC 與乳酸桿菌，尤其是卷曲乳酸桿菌存在相關(guān)性，可能是特異性保護(hù)因子。因此，在臨床醫(yī)療過程中，應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)闹委煼绞教岣邔m頸病變患者陰道內(nèi)乳酸桿菌水平，尤其是卷曲乳酸桿菌，或許會成為預(yù)防宮頸病變的關(guān)鍵措施之一。

本研究存在一定局限性：（1）大多數(shù)納入的文獻(xiàn)為橫斷面研究，不能為因果關(guān)系提供最強(qiáng)有力的證據(jù)；（2）納入的研究中僅有5 篇檢測到15 例CST-V,未進(jìn)行Meta 分析；（3）各研究檢測乳酸桿菌的方法存在差異，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚。

綜上，hr-HPV 感染、CC 與乳酸桿菌具有相關(guān)性，臨床應(yīng)積極采取相關(guān)干預(yù)措施以預(yù)防和降低hr-HPV感染和宮頸癌的發(fā)生。