宮頸HSIL患者初次錐切術(shù)后切緣陽性相關(guān)因素分析與補充手術(shù)必要性探討

周冬梅，林小翠，賴賀，生秀杰

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,盡管病因明確，可防可治，但防控形勢依然嚴峻。全球癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計評估報告顯示，2020年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例約60萬，死亡病例約34萬，約90%的宮頸癌病例發(fā)生在中低收入國家[1]。2020年11月，WHO正式啟動“全球加速消除宮頸癌戰(zhàn)略”，其中一項關(guān)鍵措施就是90%的確診宮頸疾病患者得到治療。近年來隨著宮頸癌篩查逐漸普及，大量宮頸癌前病變得以診治。2012年，宮頸癌前病變由既往傳統(tǒng)三級分類法(CIN 1、2、3)被ASSCP提出的兩級分類法代替，即低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)[2]。處理原則上，宮頸LSIL約90%可自然消退，無需治療，隨診即可；而31%～50%宮頸HSIL患者可在30年內(nèi)進展為浸潤性宮頸癌，經(jīng)常規(guī)治療后，其癌變風險可降至0.7%[3]，故應積極治療。宮頸錐切術(shù)，包括宮頸冷刀錐切(cold-knife conization,CKC)和宮頸電環(huán)切除(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)是治療宮頸HSIL首選、有效的標準術(shù)式，但錐切術(shù)后標本仍有切緣陽性可能，影響切緣陽性風險因素有爭議，而且錐切術(shù)后仍有病變殘留復發(fā)風險，是否需要補充二次手術(shù)也有爭議。本研究收集在廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院就診的宮頸HSIL患者，分析初次錐切術(shù)后切緣陽性的高危因素，并進一步分析初次錐切術(shù)后切緣陽性和切緣陰性患者個體化處理后疾病轉(zhuǎn)歸情況，以期為臨床上子宮頸高級別上皮內(nèi)瘤變的治療及后續(xù)處理方式的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月至2018年12月在廣州醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院經(jīng)宮頸錐切術(shù)后病理診斷為宮頸HSIL共501例患者的相關(guān)臨床資料，包括年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)類型(陰道鏡滿意情況)、HPV16型感染、癥狀(接觸性出血或不規(guī)則陰道流血)、術(shù)前陰道鏡下宮頸活檢病理結(jié)果、錐切方式、錐高、錐寬、宮頸腺體累及、病變累及點數(shù)、術(shù)后病理、術(shù)后個體化處理情況。

1.2 診治流程

501例宮頸HSIL患者均按診療規(guī)范進行宮頸癌篩查及陰道鏡檢查，陰道鏡檢查病理活檢提示宮頸HSIL，再按規(guī)范行宮頸錐切術(shù)(CKC或LEEP)，術(shù)后常規(guī)送病理檢查；78例宮頸HSIL初次錐切術(shù)后根據(jù)患者意愿(切緣陽性或合并其他婦科因素)，半年內(nèi)補充二次手術(shù)(錐切或全子宮±雙附件切除術(shù))；113例宮頸HSIL初次錐切術(shù)后定期規(guī)范隨訪，行宮頸/陰道殘端液基細胞學檢查(thinprep cytologic test,TCT)、高危型HPV 檢測(HR-HPV)及陰道鏡檢查。

1.3 觀察指標

① 探討錐切術(shù)后切緣陽性的相關(guān)危險因素；② 初次錐切術(shù)后切緣陽性和切緣陰性行再次補充手術(shù)的病變殘留情況分析；③ 初次宮頸錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與術(shù)后病變復發(fā)的相關(guān)性。

1.4 病理學判定

所有組織病理均經(jīng)兩個以上高級職稱病理科醫(yī)生評估。宮頸錐切切緣陽性指宮頸錐切術(shù)后切緣可見病變或切緣與病變距離<1 mm[4-5]。根據(jù)2011年國際宮頸病理和陰道鏡聯(lián)合會(IFCPC)指南[6]，錐高是指宮頸標本內(nèi)側(cè)邊緣與外側(cè)邊緣之間的距離，錐寬是指錐底直徑。并用宮頸錐切術(shù)后標本的病變累及點數(shù)來反映病變累及范圍，如1～12點統(tǒng)計為12個點位數(shù)。殘留指初次錐切術(shù)后6月內(nèi)病理學證實的CIN 2或更嚴重的病變；復發(fā)指初次錐切術(shù)后6月內(nèi)出現(xiàn)呈陰性的細胞學檢查結(jié)果,6月后病理學證實的CIN 2或更嚴重的病變；宮頸癌分期按FIGO 2009年分期標準。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析，所有統(tǒng)計檢驗為雙側(cè)檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)(n)數(shù)和百分數(shù)(%)表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法進行組間比較。影響切緣陽性因素納入Logistic多因素分析回歸模型計算相關(guān)風險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

501例患者年齡22～70歲，中位年齡39歲，初次錐切切緣陽性者116例，切緣陽性率23.15%。78例因切緣陽性或其他因素(子宮肌瘤、子宮腺肌病等)半年內(nèi)補充二次手術(shù)(再次錐切19例和全子宮±雙附件切除59例),患者年齡27～70歲，中位年齡 46歲，初次錐切術(shù)后病灶殘留率為25.64%(20/78)，其中癌1例，為IA1期(初次錐切切緣陽性)，宮頸錐切術(shù)術(shù)后病理升級率為1.28%。113例初次錐切術(shù)后規(guī)范隨訪患者中，隨訪中位數(shù)時間為24月(范圍：6～48個月)，其中有7.08%(8/113)患者發(fā)現(xiàn)CIN 2+病變復發(fā)，隨訪過程中復發(fā)的時間為(10.0±2.7)月。8例復發(fā)患者中切緣陽性組6例，切緣陰性組2例。

2.2 宮頸HSIL首次錐切術(shù)后切緣陽性影響因素

2.2.1 單因素分析 分析顯示年齡、LEEP錐切方式、錐高≤1.6 cm、宮頸腺體累及、病變累及點數(shù)和切緣陽性相關(guān)(P<0.05)，而患者絕經(jīng)狀態(tài)、癥狀(接觸性出血或不規(guī)則陰道流血)、宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)類型(陰道鏡滿意情況)、HPV16型感染、術(shù)前陰道鏡下宮頸活檢病理結(jié)果、錐切寬度與宮頸錐切術(shù)后切緣陽性無關(guān)(P≥0.05)。詳見表1。

表1 單因素分析宮頸HSIL初次錐切術(shù)后切緣陽性的影響因素

2.2.2 多因素分析 對切緣陽性相關(guān)因素進一步行多因素Logistic回歸分析顯示LEEP手術(shù)方式、錐高≤1.6 cm、病變累及點數(shù)是宮頸錐切術(shù)后切緣陽性的高危因素。詳見表2。

表2 宮頸HSIL錐切術(shù)后切緣陽性高危因素的多因素Logistic分析

2.3 宮頸HSIL首次錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與病灶殘留關(guān)系

78例二次手術(shù)(包括再次錐切與全子宮±雙附件切除術(shù))患者中，按宮頸初次錐切術(shù)后切緣狀態(tài)分為切緣陽性組(35例)和切緣陰性組(43例)，兩組病變殘留率分別為40%、13.95%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 初次錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與術(shù)后病變殘留率

2.4 宮頸HSIL錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與病變復發(fā)關(guān)系

113例(宮頸HSIL患者初次錐切后)規(guī)范隨訪患者中，按宮頸初次切緣狀態(tài)分為切緣陽性組(25例)和切緣陰性組(88例)，兩組病變復發(fā)率為8.00%、6.81%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 初次錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與病變復發(fā)率

3 討論

基于宮頸癌前病變具有多細胞起源、多中心分布、宮頸管內(nèi)病灶無法界定的特點，以及缺乏肉眼可見包膜樣結(jié)構(gòu)、觸診質(zhì)地異常的“鮮明特征”，故而，臨床上盡管嚴格遵循規(guī)范化手術(shù)原則，宮頸HSIL錐切手術(shù)后仍然不可避免會出現(xiàn)切緣陽性，以及術(shù)后存在病變殘留或復發(fā)的問題。盡管宮頸癌前病變治療后最終進展為宮頸癌的概率很小，切緣陽性與病灶殘留復發(fā)也不存在必然的因果關(guān)系，但對患者可能造成沉重心理負擔，尤其對年輕有生育要求的患者而言，一方面對于宮頸癌的恐懼，另一方面又擔心補充手術(shù)影響生育功能。因此，分析哪些是切緣陽性的高危因素，并加以重視，對于降低宮頸錐切術(shù)后切緣陽性的發(fā)生率具有重要臨床意義。

一項薈萃分析納入66項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，35 109例宮頸錐切患者中有8 091例切緣陽性，切緣陽性率為23%[7]。國內(nèi)外學者對宮頸錐切術(shù)后切緣陽性率的報道不一致，總的陽性率介于19%～45%[8-10]。可能與研究方法、切緣陽性定義不同有關(guān)。本研究納入501例宮頸HSIL顯示宮頸錐切術(shù)后病變殘留率為23.15%，與文獻報道一致，經(jīng)多因素Logistic回歸分析后，研究結(jié)果表明宮頸錐切方式為LEEP、錐高≤1.6 cm及病變累及范圍是切緣陽性危險因素[7]。Chen Y等[11]對1 113例高級別宮頸上皮內(nèi)病變患者進行研究指出LEEP手術(shù)方式是切緣陽性的危險因素。本研究中LEEP術(shù)切緣陽性率為40.7%，CKC術(shù)切緣陽性率為15.5%，兩者對比差異有統(tǒng)計學意義，多因素分析也提示LEEP手術(shù)是錐切病理切緣陽性的危險因素，跟文獻報道相符。然而關(guān)于LEEP與CKC比較，是否是切緣陽性高危因素的研究結(jié)果也不盡相同，Arbyn M[8]在2017年發(fā)表一項薈萃分析，納入1975～2016年97篇宮頸HSIL錐切文獻，研究表明LEEP切緣陽性率略高于CKC(25.9% vs 20.2%)與錐切病理切緣陽性無顯著性相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)病變累及點數(shù)，即病變累及范圍也是切緣陽性的高危因素之一，這與Tasci T等[12]學者認為HSIL累及2個以上的象限病變是錐切術(shù)后切緣陽性且病變殘留的高危因素的報道相符。另外宮頸錐切的錐高與切緣狀態(tài)關(guān)系、術(shù)后妊娠結(jié)局關(guān)系密切[13-14]，因此也備受關(guān)注。有學者認為，宮頸錐切的錐高與不良妊娠結(jié)局，包括早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破等在內(nèi)的產(chǎn)科并發(fā)癥的風險呈正相關(guān)，臨界值為10～15 mm，超過此范圍，則上述風險增加[3]。本文研究結(jié)果切緣陽性高危因素之一錐高界值為≤1.6 cm，表明錐高≤1.6 cm盡管增加了切緣陽性的風險，但是在術(shù)后發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的角度，它卻不增加妊娠不良結(jié)局的風險，因此，我們在進行宮頸錐切手術(shù)時，應充分考慮患者的年齡、生育需求、其他合并癥等因素，嚴格遵循規(guī)范化的同時，權(quán)衡利弊，高度個體化設計錐切手術(shù)的錐高與錐寬。

前文提及切緣陽性的出現(xiàn)有一定的客觀性，即使嚴格遵循規(guī)范，也難以規(guī)避之，因此，臨床上需要正確認識與對待，重要的問題是探討切緣陽性與疾病預后指標—宮頸HSIL病變殘留、復發(fā)之間的關(guān)系，那么切緣陽性是否就意味著病變殘留、需要補充二次手術(shù)，而切緣陰性就意味著病變被徹底切除了呢？宮頸HSIL錐切術(shù)后病理提示切緣陽性的患者病變殘留率多波動于在5%～50%[15-16]，Arbyn M[8]通過統(tǒng)計分析了全球近40年行宮頸錐切術(shù)的患者，切緣陽性CIN 2+殘留的總體風險為7%，是切緣陰性患者的5倍，術(shù)后復發(fā)風險是陰性組的5.47倍，切緣陽性預測CIN 2+殘留/復發(fā)的敏感度為56%，特異性為84%，而高危型HPV檢測預測病變殘留/復發(fā)的敏感度和特異度分別為91%、83.8%，相對而言，高危型HPV檢測具有更好的預測病變殘留/復發(fā)的價值。吳婷婷等[17]統(tǒng)計分析切緣陽性補充二次手術(shù)相關(guān)數(shù)據(jù)，結(jié)果提示病灶殘留率達32.5%(54/166)，年齡與錐寬不足為殘留高危因素。本研究中78例初次錐切后患者半年內(nèi)補充二次手術(shù)(包括再次錐切與全子宮±雙附件切除術(shù))，總體病變殘留率為25.64%，與大多數(shù)文獻報道結(jié)果相一致,初次錐切病理切緣陽性組殘留率為40%，是切緣陰性組(13.95%)的2.87倍，兩者差異有統(tǒng)計學意義，表明切緣陽性是殘留的高危因素，但缺點是樣本量較小。目前雖然切緣陽性是術(shù)后殘留的高危因素這一觀點已成為大多數(shù)學者的共識，但是很多學者認為切緣陽性的患者不是均需短期內(nèi)補充二次手術(shù)，許多切緣陽性患者進行隨訪復查或進行二次手術(shù)后的病理回報并不存在宮頸高級別病變。該現(xiàn)象可能是由于宮頸錐切術(shù)中對錐切邊緣的電凝止血處理消除了切口處的殘留病變,此外，切口處病變也可能在愈合過程中受陰道酸堿度和細胞快速生長作用影響從而發(fā)生消退。

有報道指出錐切術(shù)后隨訪的病變復發(fā)概率為4%～18%,好發(fā)于初次錐切術(shù)后2～3年內(nèi)[18]。然而目前切緣陽性和隨訪中病變復發(fā)的關(guān)系仍未有統(tǒng)一定論，周萍等[19]學者認為切緣陽性患者術(shù)后在隨訪觀察過程中病變復發(fā)率比切緣陰性患者高，然而Orbo A等[20]學者對379例高級別宮頸上皮內(nèi)病變初次錐切術(shù)后的患者進行長達19～23年的隨訪,其中切緣陽性80例,發(fā)現(xiàn)切緣陽性與切緣陰性患者病變復發(fā)率之間差異無統(tǒng)計學意義 (11.37% vs 10.00%) 。而本研究113例初次錐切后規(guī)范隨訪的患者中，復發(fā)的平均時間為(11.1±2.4)月，總體病變復發(fā)率為7.08%，復發(fā)率在切緣陽性組與切緣陰性組之間差異無統(tǒng)計學意義(8% vs 6.81%)。本項研究中錐切術(shù)后切緣陰性的88例患者在隨訪中有6例患者病理提示CIN 2～3復發(fā)，這表明無論切緣狀態(tài)如何，我們都需要重視宮頸HSIL規(guī)范化術(shù)后隨訪與管理，關(guān)于隨訪策略，2019年ASCCP建議無論切緣狀態(tài)如何，首選初次治療后6個月隨訪基于HPV檢測(聯(lián)合檢測或HPV檢測)如陰性，則每年基于HPV檢測1次，直到3次陰性，之后轉(zhuǎn)為每3年1次基于HPV檢測，至少25年(即使年齡超過65歲)。另外，對于切緣陽性者，年齡≥25歲且無生育計劃患者，也可以選擇補充二次錐切或觀察隨訪，但對于年齡小于25歲或有生育計劃患者，推薦觀察隨訪。隨訪期間，若證實病灶殘留可考慮二次錐切術(shù)，如因解剖因素難以完成二次錐切，可考慮全子宮切除；如排除病灶殘留則考慮繼續(xù)隨訪；不推薦切緣陽性者直接補充手術(shù)，包括二次錐切和全子宮切除術(shù)[21]。這一隨訪管理策略與《子宮頸錐切術(shù)后高危型人乳頭瘤病毒陽性者規(guī)范化管理的專家共識》[22]基本一致。

綜上所述，本研究認為臨床上應該要客觀面對宮頸HSIL錐切術(shù)后不可避免存在切緣陽性這一問題，術(shù)前需充分解讀陰道鏡圖像，結(jié)合患者年齡、生育需求、宮頸長度、手術(shù)史及隨訪條件等因素綜合考慮，精細化制定治療方案、手術(shù)方式、宮頸錐切范圍(錐高與錐寬)，以求盡量降低切緣陽性率的同時，最大程度上保留正常宮頸組織以期保護宮頸功能。對于宮頸HSIL初次錐切術(shù)后患者，無論切緣狀態(tài)如何，切緣陽性并不等同于殘留或復發(fā)，切緣陰性也不等同于病灶徹底切除，因此，不能盲目立即補充手術(shù)一切了之，而應根據(jù)其生育要求、年齡、個人意愿、隨訪條件等因素，予以高度個體化處理。切緣陰性者同樣有殘留復發(fā)的風險，錐切術(shù)后應密切隨訪。