卵巢儲備功能降低與自然流產(chǎn)

尹建藍,陳慧

目前生育率低、生育年齡推后及生育力低下等問題得到越來越多的關注[1]。2017 年調(diào)查結(jié)果顯示，我國20～49歲有性生活的女性中，不孕癥的患病率達到15.5%[2]。卵巢儲備功能降低(diminished ovarian reserve,DOR)的女性，卵巢內(nèi)存留的可募集的卵泡數(shù)目減少，卵子質(zhì)量下降，產(chǎn)生優(yōu)質(zhì)卵母細胞的能力減退，雖然部分DOR患者可以自然妊娠或者借助輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)妊娠，但存在妊娠后自然流產(chǎn)的風險。在其自然流產(chǎn)的防治方面，是否可以使用卵巢儲備功能評估指標預測自然流產(chǎn)的發(fā)生是本文探討的主要內(nèi)容。

1 卵巢儲備功能降低與自然流產(chǎn)

1.1 卵巢儲備功能降低

DOR指卵巢內(nèi)卵母細胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時伴有抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone，AMH)水平降低、竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)減少、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平升高[3-4]。從卵巢儲備功能下降至功能衰竭，過渡時期可達數(shù)年，在DOR的初期，仍然可以偶發(fā)性排卵，有5%～10%的妊娠概率，但自然流產(chǎn)和胎兒染色體異常的風險增加。

1.2 自然流產(chǎn)

自然流產(chǎn)的定義，在國內(nèi)外以及各個學術(shù)團體有所不同[5]。在我國，自然流產(chǎn)指妊娠不足28周、胎兒體重不足1 000 g而妊娠終止者。英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(Royal College of Obstericians and Gynaecology，RCOG)、美國生殖醫(yī)學學會(the American Society for Reproductive Medicine，ASRM)、歐洲人類生殖與胚胎學學會(European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE)對于自然流產(chǎn)的定義，多使用妊娠不足24 周。

至今，對自然流產(chǎn)尤其是復發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)病因?qū)W的研究越來越得到重視，已探知的重要病因，包括遺傳學因素、免疫學因素、血栓前狀態(tài)因素、生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常以及內(nèi)分泌異常等。TORCH等感染因素可能與偶發(fā)自然流產(chǎn)有關，而和RSA并無關聯(lián)[5]。男性因素與自然流產(chǎn)的相關性尚存在爭議[6]。

2 卵巢儲備功能評估主要指標與自然流產(chǎn)

2.1 年齡與自然流產(chǎn)

2.1.1 女性年齡是影響生育力及妊娠結(jié)局的獨立危險因素 高齡女性生育力下降主要與卵母細胞數(shù)量減少、質(zhì)量下降有關?！?5歲的女性，不孕癥發(fā)生率、自然流產(chǎn)風險升高，妊娠率和活產(chǎn)率顯著下降。2012 年加拿大婦產(chǎn)科學會指南指出：35～45 歲的妊娠女性自然流產(chǎn)率約為40%，≥45歲自然流產(chǎn)率達60%～65%。母體年齡增加與胚胎染色體異常存在一定的相關性。近40年來多項研究發(fā)現(xiàn)，隨著母親年齡增加，胚胎染色體非整倍體風險隨之增加[7-9]。年齡>35歲的婦女胚胎染色體異常檢出率高達78%[10]。女性年齡的增加是導致自然流產(chǎn)的高危因素之一。

2.1.2 年齡與ART臨床妊娠周期的流產(chǎn)率密切相關 ≥35 歲的高齡女性行ART的研究提示，年齡與流產(chǎn)率呈正相關。ART女性的年齡每增加1～2歲，累積妊娠率降低約10%，其體外受精(in vitro fertilization,IVF)胎兒流產(chǎn)率增加約 10%，其 IVF 胎兒活產(chǎn)率降低約10%[11]。美國疾病防控中心(CDC)數(shù)據(jù)顯示，雖然近10年來 IVF治療水平明顯提升，但其對降低流產(chǎn)率的成效不大[12]。

2.2 AMH水平與自然流產(chǎn)

2.2.1 AMH水平與自然妊娠流產(chǎn)風險呈負相關[13-14]2011年法國一項前瞻性研究顯示，妊娠早期血清AMH的標準值約為2.42 ng/mL[15]。也有實驗顯示血清AMH水平的中位數(shù)為22 pmol/L[16]。2017年Pils S等[17]結(jié)果證實，較高的生物學年齡伴有較低的AMH水平與早期妊娠丟失相關。2018年Lyttle SB等[18]對于AMH水平與自然妊娠流產(chǎn)之間的關系進行了研究，在調(diào)整母親年齡、民族、反復流產(chǎn)史和肥胖后，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)風險隨著AMH的增加而降低，卵巢儲備功能嚴重降低女性(AMH≤0.4 ng/mL)的流產(chǎn)率是AMH≥1 ng/mL女性流產(chǎn)率的兩倍以上。低AMH與妊娠丟失有關。

Kostrzewa M等[19]的研究雖然也顯示血清AMH可能是預測早期流產(chǎn)風險的標志物，但<35歲自然受孕的女性，極低(<1.1 ng/mL)和極高(>4.5 ng/mL)的AMH水平，都提示早期流產(chǎn)風險的升高。

Cornille AS等[20]一項回顧性分析評估AMH水平及年齡對早期妊娠丟失的預測價值，并比較AMH水平與年齡的相關性。研究結(jié)果提示AMH水平和年齡均是早期妊娠丟失的有力預測因子。

Hong S等[13]認為低AMH患者流產(chǎn)率增加的主要原因，可能在于胎兒染色體異常的增加。Shim SH等[21]報道，母親AMH水平低是早孕丟失胎兒非整倍體的預測因子。但Plante BJ等[22]研究顯示非整倍體胎兒母體和整倍體胎兒母體之間的AMH水平差異無統(tǒng)計學意義。AMH 能否用于預測胚胎非整倍體仍有待進一步研究。

2.2.2 AMH水平與ART后自然流產(chǎn) 越來越多的研究證實，低AMH水平與早孕流產(chǎn)率增加有關，血清AMH水平與IVF-ET后的流產(chǎn)率也存在一定聯(lián)系。與年齡匹配的正常AMH患者輔助生殖周期相比，AMH水平超低(≤0.16 ng/mL)輔助生殖周期的活產(chǎn)率降低[23]。AMH在預測ART預后方面的臨床應用有重要意義[24]。對于患有DOR的婦女，可能仍有一定的臨床實用價值[25]。AMH可作為輔助生殖后活產(chǎn)的預測因子[26]。

但也有回顧性研究比較了<37歲女性新鮮囊胚移植后的流產(chǎn)率，提示血清AMH水平低與新鮮移植周期流產(chǎn)率增加無關。楊冬梓等[27]研究發(fā)現(xiàn)，AMH對PCOS患者輔助生殖治療的妊娠結(jié)局無預測價值。需更大規(guī)模研究進一步評估AMH在預測ART妊娠后自然流產(chǎn)中的價值。

2.3 AFC及FSH等其他指標與自然流產(chǎn)

3項回顧性研究觀察到低AFC與流產(chǎn)率之間存在關聯(lián)[28]。也有研究提示，AFC與任何年齡段的妊娠丟失均無顯著相關性[29]。在35歲及35歲以上的患者中，F(xiàn)SH基線水平升高與更高的妊娠丟失風險相關，并且這一風險隨著年齡的增加而增加。此外，年齡、bFSH及FSH/LH 比值是DOR患者在IVF助孕后發(fā)生早期自然流產(chǎn)的危險因素[30-32]。Wang S等[33]認為對于活產(chǎn)的預測,AMH優(yōu)于FSH。2019年Ligon S等[34]回顧性研究顯示，當FSH和AMH不一致(AMH較低、FSH正常)時，AMH用于預測IVF患者活產(chǎn)更佳。

3 卵巢儲備功能降低和復發(fā)性流產(chǎn)

雖然部分研究顯示流產(chǎn)患者的DOR發(fā)生率較高,但目前，尚無一致意見建議對RSA患者進行卵巢儲備功能檢測。Wald KA等[35]前瞻性隊列研究證實DOR與不明原因的RSA有關，而且在<38歲的患者中更明顯，因此建議在RSA患者的評估中增加卵巢儲備功能的檢測。2016年Atasever M等[36]一項臨床研究，納入血清FSH、LH、E2、AMH、FSH/LH比值、卵巢體積、AFC等觀察指標，發(fā)現(xiàn)RSA組中AMH水平≤1 ng/mL的比例顯著高于對照組，RSA組為19.7%，對照組為5.7%。RSA組中FSH水平≥11 U/L的比例，也顯著高于對照組(18.3% vs 4.3%)。提示反復流產(chǎn)可能與DOR有關。2016年Pils S等[37]及2019年McCormack CD等[38]的研究與Atasever M的研究結(jié)論一致。為了更好地確定卵巢儲備標志物在RSA中的預測潛力，有必要進行更大規(guī)模的前瞻性隨機對照研究。

4 小結(jié)

診斷為DOR的女性，必要時可采用ART以縮短達到妊娠的時間。但隨著年齡增加，卵巢低反應可能性增大，其 IVF 累積妊娠率和活產(chǎn)率降低，流產(chǎn)率增加，尤其是高齡(≥40歲)及AFC<5～7或AMH<0.5～1.1 μg/L的女性[32]。AMH用于DOR患者自然流產(chǎn)的預測，有待進一步的研究。