卵巢儲備功能降低與女性生育力保存

刁飛揚(yáng)

隨著婚育年齡的推遲、醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和女性保存自身生育能力意識的提升，女性生育力保存的社會需求日益增加，推動了該項(xiàng)技術(shù)在更廣泛范圍內(nèi)的討論和進(jìn)步，目前已經(jīng)形成涉及內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科、腫瘤科、放療、生殖內(nèi)分泌、遺傳、護(hù)理、心理、法律以及倫理等多學(xué)科合作的研究領(lǐng)域，這有利于形成面向患者的評估全面、診治個體化的研究范式[1-3]。

目前女性生育力保存的主要適應(yīng)證包括：① 惡性腫瘤：育齡期及育齡前期女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，包括乳腺癌、宮頸癌、腎癌、骨肉瘤及白血病等；② 嚴(yán)重的自身免疫性疾病：例如嚴(yán)重的系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩?。虎?造血干細(xì)胞移植相關(guān)疾?。豪缰囟鹊摩碌刂泻Ｘ氀⒅匦驮偕系K性貧血等；④ 早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency,POI)傾向性疾病：例如嵌合型特納綜合征、手術(shù)后復(fù)發(fā)的雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫等[4]。已成熟的女性生育力保存技術(shù)包括胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、未成熟卵母細(xì)胞體外成熟。卵巢組織冷凍技術(shù)在美國等一些國家已經(jīng)不再作為實(shí)驗(yàn)性技術(shù)開展。而人造卵巢技術(shù)、卵泡體外培養(yǎng)、干細(xì)胞技術(shù)等前沿技術(shù)，尚處于實(shí)驗(yàn)研究階段[5]。

從女性生育力保存的適應(yīng)證和技術(shù)手段可以看出，在臨床實(shí)踐中最首要的任務(wù)是明確哪些疾病及其治療措施可能導(dǎo)致卵巢儲備功能降低，使得女性在不同學(xué)科就診時可以得到及時的生育力保存咨詢服務(wù)，并在多學(xué)科會診支持下實(shí)施最有效的生育力保存臨床實(shí)踐。

1 卵巢儲備功能降低的分類和評價指標(biāo)

卵巢儲備功能降低根據(jù)嚴(yán)重程度可以分為：① 卵巢儲備功能減退：抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)<1.3 ng/mL，竇卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)<5～7枚；② POI：兩次基礎(chǔ)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)>20 IU/L。

在卵巢儲備功能評估指標(biāo)中，AMH較傳統(tǒng)指標(biāo)凸顯其優(yōu)越性。AMH屬于轉(zhuǎn)化生長因子家族成員，是卵巢內(nèi)竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞所分泌的一種糖蛋白，隨著對其作用機(jī)制的不斷深入了解，認(rèn)為其不但是手術(shù)和放化療前后預(yù)測生育功能損傷和動態(tài)評估卵巢儲備功能的重要指標(biāo)，還可能作為放化療中卵巢儲備功能的保護(hù)劑[6-7]。

2 可導(dǎo)致卵巢儲備功能降低需行生育力保存的疾病

可能導(dǎo)致特定女性人群面臨卵巢儲備功能降低高發(fā)風(fēng)險的疾病包括：嵌合型特納綜合征等遺傳性POI患者，由特殊機(jī)制導(dǎo)致POI的疾病如半乳糖血癥、重癥地中海貧血、重度/復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫及其他卵巢非惡性腫瘤，以及手術(shù)、放化療等醫(yī)源性原因?qū)е翽OI的疾病如乳腺癌、惡性血液系統(tǒng)腫瘤、自身免疫性疾病等。

2.1 特納氏綜合征

特納氏綜合征包括X單體型、X嵌合型以及X結(jié)構(gòu)異常型，約30%的嵌合型或結(jié)構(gòu)異常型患者有一定的卵巢儲備功能，10%～20%有正?；蜓舆t的青春期，但絕大多數(shù)在青春期末丟失幾乎全部的原始卵母細(xì)胞[8]。需要關(guān)注的是45,X/46,XX 和45,X/47,XXX嵌合型特納氏綜合征患者，具有較輕的臨床表型，77%可測到AMH，50%～60%可自發(fā)初潮，但其卵巢儲備隨年齡進(jìn)行性下降，一旦確診，應(yīng)及早進(jìn)行生育力保存咨詢，青春期啟動前后是最關(guān)鍵的實(shí)施節(jié)點(diǎn)[9-10]。① 青春期前生育力保存的唯一手段是卵巢組織凍存(結(jié)合未成熟卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù))，但目前缺乏移植凍存卵巢組織后妊娠的數(shù)據(jù)，卵巢組織凍存的最佳時機(jī)仍存在爭議。② >13歲、已初潮、FSH<20 U/L、具備一定卵巢儲備的青春期患者，盡早行藥物促排卵+卵母細(xì)胞玻璃化冷凍。目前尚無使用凍卵獲得妊娠的報道，多少枚卵母細(xì)胞能夠獲得一個活產(chǎn)尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。③ 進(jìn)入生育期但卵巢儲備已顯著下降的患者，可自然周期累積卵母細(xì)胞行玻璃化凍存。需要排除疾病相關(guān)的嚴(yán)重心血管發(fā)育異常等產(chǎn)科禁忌，自然妊娠者應(yīng)行產(chǎn)前診斷。

2.2 半乳糖血癥

半乳糖血癥是常染色體隱性遺傳性疾病，目前證據(jù)顯示限制半乳糖的攝入并不能阻止女性患者卵巢功能進(jìn)行性衰退，<13歲的半乳糖血癥患者有77%出現(xiàn)POI，提示青春期前生育力保存迫在眉睫，卵巢組織凍存是主要方法[11]。也有報道某些半乳糖血癥患者卵巢內(nèi)存在原始卵泡，未避孕12個月的自然妊娠率可以達(dá)到28%，遠(yuǎn)高于一般POI患者的5%～10%，提示對未行生育力保存的半乳糖血癥患者應(yīng)積極幫助其盡早受孕[12]。目前難點(diǎn)在于：① 全世界自然妊娠僅50例左右，尚無通過卵巢組織凍存獲得妊娠的報道，也無可靠的指標(biāo)評估必須在青春期前行卵巢組織凍存的人群；② 青春期前移植卵巢組織可激發(fā)青春期發(fā)育，但不能排除移植后卵巢再次出現(xiàn)儲備快速丟失，選擇在移植后多長時間開始助孕治療有待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持[13]。

2.3 重型地中海貧血

對重型地中海貧血而言，除了造血干細(xì)胞移植前預(yù)處理化療藥物帶來的POI風(fēng)險外，其誘發(fā)POI的重要病因還包括該疾病會導(dǎo)致卵巢局部鐵過負(fù)荷，進(jìn)一步誘發(fā)卵巢局部氧化應(yīng)激水平異常升高，可導(dǎo)致至少50%的患者出現(xiàn)低促性腺激素型POI，其特征性的表現(xiàn)包括青春期發(fā)育延遲、FSH/促黃體生成素/雌二醇降低、AMH分泌減少[14]。對此類患者而言，卵母細(xì)胞玻璃化冷凍和卵巢組織凍存是其主要的生育力保存方法。

2.4 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫

卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫自身對卵巢局部的病理損害，不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時機(jī)和方法均可對卵巢儲備造成嚴(yán)重?fù)p傷，特別是重度、復(fù)發(fā)、雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者，是POI的高危人群。生殖醫(yī)學(xué)專家提前介入進(jìn)行生育力保存和助孕咨詢十分重要：建議子宮內(nèi)膜異位囊腫患者手術(shù)前進(jìn)行生育力評估，手術(shù)時機(jī)應(yīng)配合生育計(jì)劃，一生只做一次手術(shù)，術(shù)中注意卵巢功能保護(hù)。如果患者符合以下條件需在術(shù)前行生育力保存：① 本次需行雙側(cè)卵巢異位囊腫手術(shù)；② 本次行單側(cè)卵巢異位囊腫手術(shù)但對側(cè)卵巢曾行手術(shù)；③ 有多次卵巢手術(shù)史；④ 有多次卵巢手術(shù)風(fēng)險。如果不符合以上條件但AMH低下或雖然AMH正常且≥37歲，也建議行生育力保存。其生育力保存方式包括胚胎凍存、卵母細(xì)胞凍存和卵巢組織凍存[15]。內(nèi)異癥患者卵母細(xì)胞凍存和卵巢組織凍存已報告數(shù)10例，但目前尚無復(fù)蘇后受精和移植后妊娠的數(shù)據(jù)[16]。

2.5 其他醫(yī)源性疾病

2.5.1 乳腺癌化療相關(guān)的卵巢早衰 乳腺癌化療相關(guān)的卵巢早衰風(fēng)險與年齡、體質(zhì)量指數(shù)、化療方案等因素有關(guān)，POI風(fēng)險程度和治療方案詳見下頁表1。與年齡<30 歲的女性相比，>30歲的患者化療后發(fā)生POI的風(fēng)險更高。對于雌激素受體和/或孕激素受體陽性的乳腺癌患者，可實(shí)施卵巢組織冷凍，不建議實(shí)施卵巢刺激后卵母細(xì)胞冷凍，如果需要進(jìn)行卵巢刺激，可應(yīng)用芳香化酶抑制劑促排卵和促性腺激素釋放激素激動劑扳機(jī)；對于雌激素受體和/或孕激素受體陰性的乳腺癌患者，卵巢刺激后卵子冷凍和卵巢組織冷凍均是可供選擇的生育力保存措施?；熐伴g隔時間>2周者，可進(jìn)行卵巢刺激后卵母細(xì)胞冷凍。如果距離化療時間不足2周，應(yīng)行卵巢組織冷凍保存。BRCA1/2突變的乳腺癌患者，實(shí)施卵巢組織冷凍，建議在卵巢移植及完成生育后切除移植的卵巢組織；Ⅳ期乳腺癌患者不建議進(jìn)行卵巢組織冷凍[5]。

表1 常見性腺毒性化療藥物及POI風(fēng)險(引自《女性生育力保存臨床實(shí)踐中國專家共識》)

2.5.2 惡性血液系統(tǒng)疾病 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的多種化療方案和卵巢局部的放療存在POI高風(fēng)險?；羝娼鹆馨土龌颊邇?yōu)先考慮卵巢組織冷凍，如果時間充足可聯(lián)合進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍。高級別的非霍奇金淋巴瘤不建議進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍和卵巢組織冷凍；低級別的非霍奇金淋巴瘤可根據(jù)患者具體情況選擇卵母細(xì)胞冷凍和卵巢組織冷凍。擬行盆腔放療患者還可行卵巢移位術(shù)[17]。對重度再生障礙性貧血、地中海貧血、骨髓增生異常綜合征等POI高風(fēng)險人群而言，根治疾病的唯一方案是全身照射或者高劑量烷化劑化療后造血干細(xì)胞移植，也需要在化療前進(jìn)行生育力保存咨詢。

2.5.3 自身免疫性疾病 嚴(yán)重的自身免疫性疾病除了本身對卵巢功能存在損害外，環(huán)磷酰胺、雷公藤、非甾體類消炎藥等藥物的長期使用也顯著降低生育能力。常見的需要應(yīng)用環(huán)磷酰胺的自身免疫性疾病主要包括：風(fēng)濕性疾病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性硬化癥、炎性肌病)、多發(fā)性硬化癥、免疫性血小板減少癥、獲得性血友病及自身免疫性溶血性貧血等。其生育力保存方式包括胚胎凍存、卵母細(xì)胞凍存和卵巢組織凍存[18]。

3 不明原因或非惡性疾病所致卵巢儲備功能降低患者的生育力保存

已經(jīng)診斷卵巢儲備功能降低，但沒有發(fā)現(xiàn)明確致病因素或者存在非惡性疾病的女性，其保存生育力的要求存在灰色地帶，需要根據(jù)患者年齡、婚育史和生育要求綜合評估。在咨詢時充分告知獲卵困難及后繼生育結(jié)局缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等難點(diǎn)。目前最具爭議的是這類患者中的未婚女性。因?yàn)榇嬖谝呀?jīng)診斷的卵巢儲備功能降低，因此不同于非醫(yī)療原因的卵母細(xì)胞冷凍[19-20]，但是為未婚女性進(jìn)行生育力保存與我國《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》中“禁止給單身婦女實(shí)施人類輔助生殖技術(shù)”的倫理原則相悖。2018年我國專家學(xué)者撰文，建議在嚴(yán)格掌握指征的情況下，有限開放卵母細(xì)胞冷凍作為年齡相關(guān)的“生育力損傷風(fēng)險”的一種預(yù)防性醫(yī)療措施[21]。

4 結(jié)語

伴隨著對卵泡發(fā)育、衰老機(jī)制理解的逐步加深，得力于醫(yī)學(xué)技術(shù)的持續(xù)進(jìn)步,借助多學(xué)科的通力合作，及時評估卵巢儲備功能降低的可能風(fēng)險，遵循有利于患者、知情同意、保密、倫理監(jiān)督及非商業(yè)化的倫理原則，采取有效的生育力保存措施，能更好地為女性生殖健康服務(wù)。同時也期待特殊女性群體的生育力保存需求，將來能在輔助生殖醫(yī)學(xué)專家以及相關(guān)學(xué)科專家、法律工作者、倫理專家及群眾代表的充分論證下得到考慮和規(guī)范。