腫瘤代謝在膠質(zhì)瘤診治中的研究進(jìn)展

李國(guó)強(qiáng)綜述；張祎年審閱（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅 蘭州 730030）

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)干細(xì)胞或祖細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的致死性原發(fā)性腫瘤，占所有腦原發(fā)性腫瘤的28%，并占所有腦惡性腫瘤的80%。WHO 依其惡性程度將其分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)[1]。惡性膠質(zhì)瘤是以彌漫浸潤(rùn)性、高度侵襲性為特征的一類預(yù)后較差的腫瘤。WHO Ⅳ級(jí)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM），一經(jīng)診斷，即使經(jīng)過手術(shù)全切除、術(shù)后放、化療及免疫治療等手段，其生存期仍不到20 個(gè)月[2]。作為難治性腫瘤之一，近20 年來關(guān)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療無突破性進(jìn)展，患者預(yù)后無明顯改善[3]。這與腫瘤細(xì)胞的無限增殖能力、抵抗細(xì)胞死亡、誘導(dǎo)血管生成、激活組織浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移以及回避生長(zhǎng)抑制等密切相關(guān)[4]。而葡萄糖、氨基酸、核酸以及脂質(zhì)等代謝物的重編程是腫瘤細(xì)胞發(fā)生此類變化的重要組成部分[5]。腫瘤發(fā)生依賴于細(xì)胞代謝的重編程，作為致癌突變的直接和間接后果。癌細(xì)胞代謝的一個(gè)共同特征是能夠使細(xì)胞從經(jīng)常缺乏營(yíng)養(yǎng)的環(huán)境中獲取必要的營(yíng)養(yǎng)，并利用這些營(yíng)養(yǎng)來維持活力。伴隨癌癥相關(guān)代謝重編程的細(xì)胞內(nèi)外代謝物的改變，對(duì)基因表達(dá)、細(xì)胞分化和腫瘤微環(huán)境具有深遠(yuǎn)的影響，這些改變包括葡萄糖和氨基酸的攝取失調(diào)[6-7]，糖酵解/三羧酸循環(huán)中間體的合成和NADPH 產(chǎn)生[8]，氮需求的增加[9]，代謝物驅(qū)動(dòng)的基因突變[10]，以及與微環(huán)境代謝之間的相互作用[11]。目前，隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”研究熱度不斷升溫，代謝組學(xué)迅速擴(kuò)充了精準(zhǔn)醫(yī)療的范圍，推進(jìn)了膠質(zhì)瘤代謝研究的發(fā)展，對(duì)腫瘤的診斷、分級(jí)、治療和預(yù)后產(chǎn)生了重要的影響。因此，從腫瘤代謝角度出發(fā),深入研究其調(diào)控機(jī)制，對(duì)膠質(zhì)瘤的診斷、治療具有重要意義。

1 腫瘤代謝與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展

代謝在生命活動(dòng)及疾病發(fā)生發(fā)展中有特別重要的作用。20 世紀(jì)20 年代末，德國(guó)生物化學(xué)家Otto Warburg 課題組提出瓦博格效應(yīng)開啟了從代謝角度研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的時(shí)代。與正常組織相比，腫瘤組織存在明顯的代謝異常，包括糖代謝、氨基酸代謝、核苷酸代謝、脂質(zhì)代謝等[12]。正是這些重要代謝途徑的異常激活和重新編程，賦予癌細(xì)胞無限增殖潛能和惡性生物學(xué)特征。

1.1 IDH突變

異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）參與多個(gè)生理過程，與細(xì)胞代謝、表觀遺傳調(diào)節(jié)、氧化還原和DNA修復(fù)密切相關(guān)[13]。在細(xì)胞質(zhì)代謝或三羧酸循環(huán)中，IDH家族催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為α-酮戊二酸（α-ketoglutaric acid，α-KG），同時(shí)將煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（NADP+）轉(zhuǎn)化為還原NADPH。編碼IDH兩種亞型（IDH1 和IDH2）的體細(xì)胞基因在多種癌癥中存在突變，包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、急性髓細(xì)胞性白血病、膽管癌和軟骨肉瘤[14-15]。在膠質(zhì)瘤中，IDH突變首先在低級(jí)別膠質(zhì)瘤及復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤中被發(fā)現(xiàn)[16]，由IDH1 的第132 位氨基酸從精氨酸替換為組氨酸（R132H）和IDH2的第172位從精氨酸替換為賴氨酸（R172K）引起的，這種突變顯著改變了膠質(zhì)瘤中IDH的酶活性，導(dǎo)致蛋白質(zhì)由α-KG轉(zhuǎn)化為2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），2-HG 的兩個(gè)異構(gòu)體與α-KG結(jié)構(gòu)類似，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制α-KG依賴的雙加氧酶家族[17]，如5-甲基胞嘧啶，從而改變細(xì)胞表觀遺傳狀態(tài)，影響細(xì)胞正常生物學(xué)行為[18-19]。2HG還能降低缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤的增殖和生長(zhǎng)[20]。因此，IDH基因突變狀態(tài)成為彌漫性膠質(zhì)瘤最重要的特征之一[21]，此外其突變狀態(tài)也影響膠質(zhì)瘤患者的治療及預(yù)后，在多種治療方式，包括常規(guī)放療，替莫唑胺、丙卡巴肼、洛莫司汀和長(zhǎng)春新堿單藥或多藥聯(lián)合化療，IDH突變膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存率顯著高于IDH 野生型的患者，且不受腫瘤分級(jí)影響[22]。雖然IDH突變和2HG積累導(dǎo)致細(xì)胞癌變的確切機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明其潛在機(jī)制包括抑制缺氧相關(guān)的脯氨酸羥化酶，抑制DNA去甲基酶，抑制組蛋白去甲基酶，以及谷氨酸代謝的改變。

盡管對(duì)IDH 突變的致癌機(jī)制了解甚少，但以IDH1或IDH2酶為靶點(diǎn)的抑制劑已經(jīng)展開研發(fā)，以期抑制2HG 的累積，逆轉(zhuǎn)腫瘤的進(jìn)展。小分子藥物篩選中，抑制IDH1 的G5198 在細(xì)胞模型和IDH1 突變異種移植模型中顯示出抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的能力。目前，幾種IDH 靶向藥物：包括針對(duì)IDH1 突變的AG-120和IDH305，針對(duì)IDH2突變的AG-221以及AG-881 正處于臨床試驗(yàn)早期，希望可以給膠質(zhì)瘤的治療和改善其預(yù)后帶來新的措施[23]。從免疫學(xué)的角度來看，IDH1（R132H）突變是免疫療法的潛在靶標(biāo)，它是一種潛在的具有腫瘤特異性的新抗原，SCHUMACHER[24]等證明，IDH1（R132H）包含適合突變特異性疫苗接種的免疫原性表位。突變區(qū)域產(chǎn)生的肽段可以誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性CD4（+）TH1免疫反應(yīng)。因此，特異性突變抗IDH1（R132H）疫苗可能成為一種新的可行的IDH1突變腫瘤的治療策略[25]。

綜上所述，IDH突變作為一種重要的代謝生物學(xué)標(biāo)記，對(duì)膠質(zhì)瘤的分類分級(jí)、指導(dǎo)臨床治療、預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后及研究膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制和研發(fā)治療藥物具有重要意義。如何從IDH突變深入了解腫瘤代謝重編程與細(xì)胞惡性生物學(xué)行為之間的關(guān)系，是目前靶向IDH 研發(fā)腫瘤藥物治療的關(guān)鍵問題，探究IDH 突變的詳細(xì)機(jī)制，有望為膠質(zhì)瘤的治療提供新的藥物靶標(biāo)。

1.2 糖酵解及乳酸代謝

能量代謝重編程是腫瘤的十大特征之一。腫瘤的多種惡性生物學(xué)特性也依賴于能量代謝。在癌癥中，糖酵解驅(qū)動(dòng)酶是近年來腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。在正常組織中，糖酵解己糖激酶（hexokinase，HK）是糖酵解過程中第一個(gè)限速酶，葡萄糖在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作用下進(jìn)入細(xì)胞后,可被HK 磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸。HK 存在1、2 兩種分子亞型，HK1 主要存在于正常腦組織和低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，HK2 顯著高表達(dá)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，增強(qiáng)對(duì)化療藥物的耐藥性，抑制HK2 表達(dá)可恢復(fù)氧化性葡萄糖代謝，促使能量進(jìn)入三羧酸循環(huán)，并增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)死亡誘導(dǎo)物（如輻射和替莫唑胺）的敏感性[26-27]。磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）是第二個(gè)限速酶，參與葡萄糖氧化過程中最重要的限速反應(yīng),PFK主要有三種形式：PFKP（主要存在于血小板中）、PFKM（主要存在于肌肉中）和PFKL（主要存在于肝臟中）。PFKP 是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中主要的PFK 異構(gòu)體，其表達(dá)與總PFK活性相關(guān)，AKT信號(hào)通路的激活可通過S386的磷酸化阻止PFKP泛素化，導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中PFKP上調(diào)，使腫瘤細(xì)胞能量代謝進(jìn)行重編程[28-29]。ZHOU等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤干細(xì)胞中，線粒體膜蛋白電壓依賴性陰離子通道2（voltagedependent anion-selective channel2，VDAC2）在線粒體上偶聯(lián)了糖酵解限速酶PFKP，PFK 抑制劑克霉唑影響VDAC2 對(duì)糖酵解重編程和GSC 表型的轉(zhuǎn)化。

目前，對(duì)膠質(zhì)瘤糖酵解的研究已經(jīng)非常深入，膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)明顯存在葡萄糖代謝異常,使得瘤周環(huán)境中乳酸大量堆積，引起腫瘤微環(huán)境呈現(xiàn)缺氧、低PH、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏等特點(diǎn)，對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的多種生物學(xué)行為產(chǎn)生巨大影響，基于膠質(zhì)瘤的能量代謝特點(diǎn)，生酮飲食（高脂肪、低碳水化合物和低蛋白質(zhì)），熱量限制和禁食所引起的代謝改變，特別是血糖降低和血酮增加，可提高惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤動(dòng)物模型的存活率，并能增強(qiáng)化療和放療的抗腫瘤作用[31]，或可成為膠質(zhì)瘤治療的新策略。

1.3 脂肪酸氧化

脂質(zhì)合成也是腫瘤代謝異常的重要指標(biāo)。LIN等[32]發(fā)現(xiàn)，從神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織分離并在無血清條件下培養(yǎng)的原代細(xì)胞其生長(zhǎng)能力主要依賴脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，F(xiàn)AO），抑制FAO 可降低膠質(zhì)瘤原代細(xì)胞的增殖能力，并延長(zhǎng)小鼠模型的生存期。JURASZEK 等[33]發(fā)現(xiàn)，一種有機(jī)陽離子SLC22A5 在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，并且在不同細(xì)胞中表達(dá)存在差異。通過對(duì)不同SLC22A5表達(dá)水平的膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87-MG、LN229、T98G）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FAO 速率與肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)存在相關(guān)性?；熕幬铮ㄈ玳L(zhǎng)春瑞濱和長(zhǎng)春新堿）可通過抑制肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)減緩FAO速率，使膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活率降低、細(xì)胞凋亡率升高。這些觀察結(jié)果表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活在很大程度上依賴于FAO 的活性。在膠質(zhì)瘤小鼠模型中，F(xiàn)AO 抑制劑依托莫司在減緩腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)生存期方面顯示出良好的效果[32]，這為以脂肪酸代謝為靶點(diǎn)的膠質(zhì)瘤臨床治療提供了初步依據(jù)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細(xì)胞促增殖因子酰基輔酶A 結(jié)合蛋白在GBM 中高表達(dá)，并通過控制長(zhǎng)鏈脂肪?；?COA 進(jìn)入線粒體，促進(jìn)FAO 在GBM 中的表達(dá)，從而支持腫瘤的生長(zhǎng)，降低動(dòng)物存活率[34]，為有效的抗GBM 增殖代謝管理提供了潛在的治療策略。

1.4 氨基酸代謝

氨基酸是細(xì)胞內(nèi)部?jī)H次于葡萄糖的重要能量和營(yíng)養(yǎng)來源，而且也是連接糖、脂質(zhì)以及核苷酸的中間物質(zhì)。谷氨酸是被機(jī)體攝取最多的氨基酸，參與一系列的生物反應(yīng)包括能量生成、大分子物質(zhì)合成以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在癌癥發(fā)生發(fā)展中的地位可能僅次于葡萄糖[35]。MCBRAYER等[36]發(fā)現(xiàn)，IDH1突變引起的（R）-2HG 累積可能有效抑制了轉(zhuǎn)氨酶BCAT1 和BCAT2，從而降低了谷氨酸水平，并增加了谷胱甘肽的生物合成，影響腫瘤細(xì)胞的生存。谷氨酰胺的生理作用是平衡組織對(duì)碳、氮的比例，促進(jìn)谷氨酸進(jìn)入TCA循環(huán)。但在GBM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，由谷氨酰胺衍生的谷氨酸超過50%被分泌到細(xì)胞外，而不是進(jìn)入TCA循環(huán)[37]，抑制谷氨酰胺酶可使IDH突變型膠質(zhì)瘤細(xì)胞在體外對(duì)氧化應(yīng)激和輻射敏感性增強(qiáng)，延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤荷瘤小鼠的生存時(shí)間。此外，氨基酸還可以通過刺激一系列信號(hào)從而激活mTOR，以確保蛋白、核酸以及脂質(zhì)的合成，使用蛋白組學(xué)研究證明mTORC2 使胱氨酸-谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（xCT）N 末端的絲氨酸發(fā)生磷酸化，從而抑制xCT 活性。減少mTORC2 表達(dá)，或通過藥物抑制哺乳動(dòng)物的mTOR激酶，可促進(jìn)谷氨酸分泌和胱氨酸吸收，從而將生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)與氨基酸的吸收利用聯(lián)系起來，改變腫瘤增殖能力[38]，證明了mTORC2 是癌癥中氨基酸代謝的關(guān)鍵調(diào)控因子。

氨基酸代謝異常可引起腫瘤微環(huán)境的變異，氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（LAT1）在血腦屏障和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中顯著過表達(dá)，導(dǎo)致快速且充分的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，引起細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境之間5'-三磷酸腺苷（ATP）和谷胱甘肽（GSH）水平產(chǎn)生巨大差異[39]。同時(shí)，氨基酸代謝可以影響局部免疫逃逸，使用谷氨酰胺拮抗劑JHU083 在荷瘤小鼠中阻滯谷氨酰胺的表達(dá)，可以延緩腫瘤生長(zhǎng)，改變腫瘤微環(huán)境，并促進(jìn)持久性的高活性抗腫瘤T細(xì)胞的產(chǎn)生[40]，癌細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞在提供能量的代謝途徑中存在的差異，可能作為癌癥的“代謝檢查點(diǎn)（metabolic checkpoint）”，在研發(fā)新的治療措施。

2 腫瘤代謝的臨床應(yīng)用

腫瘤代謝生物標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤臨床診治（表1），并在膠質(zhì)瘤分類（世衛(wèi)組織，2016 年、2020 年）和治療決策中發(fā)揮核心作用。代謝標(biāo)志物已經(jīng)在膠質(zhì)瘤分子分型、術(shù)前、術(shù)中診斷及術(shù)后療效預(yù)測(cè)等方面展開廣泛應(yīng)用，利用膠質(zhì)瘤的代謝改變進(jìn)行診斷成像和治療已經(jīng)對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生了影響。隨著腫瘤代謝研究的進(jìn)一步深入，探尋關(guān)鍵的“代謝檢查點(diǎn)”，研發(fā)多種靶向腫瘤代謝的藥物，基于代謝重編程的腫瘤治療策略，可能改善膠質(zhì)瘤診療的有效性，為膠質(zhì)瘤的治療開辟新的方向。

表1 膠質(zhì)瘤代謝相關(guān)藥物及其作用機(jī)制

2.1 代謝成像

目前，磁共振成像和計(jì)算機(jī)斷層掃描等非侵入性成像技術(shù)在膠質(zhì)瘤臨床診斷中具有重要的作用，可以為臨床決策提供必要信息。代謝成像有助于在膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)階段識(shí)別疾病的假性進(jìn)展，18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是一種葡萄糖的正電子發(fā)射示蹤劑類似物，常用于癌癥患者的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography，PET）成像。然而，大腦沒有多余能量?jī)?chǔ)備，完全依靠血流來供應(yīng)葡萄糖的特征使18F-FDG PET不能有效區(qū)分膠質(zhì)瘤和正常腦細(xì)胞[41]。有研究[42]表明，在實(shí)驗(yàn)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中，與周圍腦組織相比，腫瘤組織具有更好的攝取谷氨酰胺類似物放射性示蹤劑18F-谷氨酰胺的能力，因此基于氨基酸類似物的PET 成像模式可能代替葡萄糖成像，成為膠質(zhì)瘤成像的新型手段。此外，在IDH1 和IDH2 突變的膠質(zhì)瘤腫瘤中，高濃度的2-HG 是區(qū)分IDH 突變型和野生型膠質(zhì)瘤的重要特征。通過磁共振頻譜成像，檢測(cè)顱內(nèi)2-HG 水平，可以無創(chuàng)地推斷膠質(zhì)瘤的IDH狀態(tài)。此外，最近的一項(xiàng)研究表明，磁共振頻譜成像可通過檢測(cè)谷氨酸的水平及其來源，監(jiān)測(cè)原位IDH1突變膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺治療的反應(yīng)，改善IDH 突變的膠質(zhì)瘤患者的治療策略[43]。在術(shù)前影像學(xué)檢查中，可通過卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[44]和FDG-PET[45]確定膠質(zhì)瘤的IDH基因型、預(yù)測(cè)患者預(yù)后、評(píng)估癌細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)域，便于規(guī)劃手術(shù)切除及放射治療面積。有人提出，ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白6的表達(dá)增加可能導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞中原卟啉IX(protoporphyrin IX，PpIX)的積累[46]。雖然PpIX積累的確切機(jī)制以及賦予神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞代謝優(yōu)勢(shì)的詳細(xì)機(jī)制仍有待闡明。但PpIX的熒光發(fā)射特性已在臨床上用于可視化腫瘤邊緣并幫助手術(shù)切除[47]。中國(guó)華山醫(yī)院張杰[48]等發(fā)現(xiàn)，術(shù)中利用3D磁共振頻譜成像可有效協(xié)助確定代謝邊界，保證腫瘤的全切除，華瑋等[49]根據(jù)2HG 彌散性差的特點(diǎn)，在術(shù)中利用質(zhì)譜檢測(cè)快速判定IDH基因型，預(yù)測(cè)手術(shù)療效，有效推動(dòng)了代謝物快速檢測(cè)在膠質(zhì)瘤手術(shù)術(shù)中診斷的臨床應(yīng)用。

2.2 靶向治療

靶向IDH1 突變的抑制劑已被批準(zhǔn)使用于治療急性髓系細(xì)胞白血病、軟骨肉瘤和膽管癌，而在IDH1/2 突變的膠質(zhì)瘤中其臨床療效尚未得到證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，R132H-IDH1抑制劑AGI-5198可以以劑量依賴性方式阻斷突變酶產(chǎn)生R-2HG 的能力[23]，但用于膠質(zhì)瘤治療時(shí)，卻產(chǎn)生了與放療之間的矛盾作用，逆轉(zhuǎn)輻射對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[50]。新一代IDH1抑制劑AG-120 和AG-881 正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，在低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者中取得了令人鼓舞的結(jié)果，特別是，AG-120 似乎對(duì)疾病早期階段的神經(jīng)膠質(zhì)瘤更有效[51-52]。在針對(duì)2-HG 的研究[53]中發(fā)現(xiàn)，2-HG 的表觀遺傳效應(yīng)導(dǎo)致編碼煙酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶的啟動(dòng)子甲基化，使IDH突變細(xì)胞對(duì)NAD+消耗極為敏感。同時(shí)，局部靶向NAD+補(bǔ)救途徑可以改變腫瘤免疫微環(huán)境并增強(qiáng)GBM的免疫治療，實(shí)現(xiàn)代謝治療與免疫治療的完美結(jié)合[54]。此外，在膠質(zhì)瘤臨床前模型中，PARP1（poly ADP-ribose polymerase 1）與電離輻射相結(jié)合時(shí)，輻射可以顯著增強(qiáng)PARP1的治療作用，加速DNA單、雙鍵的恢復(fù)，且該治療作用在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中更為顯著[55]。

2.3 飲食干預(yù)

基于對(duì)腫瘤代謝的理解，人們對(duì)癌癥治療中飲食干預(yù)的研究越來越多，飲食干預(yù)的主要目的是剝奪癌細(xì)胞生存或增殖所必需的營(yíng)養(yǎng)和代謝物，適當(dāng)調(diào)整總熱量及某種營(yíng)養(yǎng)素，從而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[56]。生酮飲食（ketogenic diet，KD）是一種由低碳水化合物、足夠蛋白質(zhì)及高脂肪組成的飲食方案，模擬機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間禁食相關(guān)的代謝變化，并用于誘導(dǎo)高水平的β-羥基丁酸、乙酰乙酸和丙酮，同時(shí)減少血液中的葡萄糖含量[57]。大量研究已經(jīng)評(píng)估了生酮飲食在膠質(zhì)瘤的臨床前模型的抗癌作用，發(fā)現(xiàn)生酮飲食與放射治療相結(jié)合，可減緩腦腫瘤的生長(zhǎng)并延長(zhǎng)患者的生存期[58]。目前，生酮飲食對(duì)膠質(zhì)瘤治療的療效和作用機(jī)制仍不確定，可能不僅與血糖降低有關(guān)，而且腫瘤微環(huán)境中炎癥反應(yīng)的激活具有重要作用[59-60]。此外，生酮飲食的降血糖作用可以通過糖皮質(zhì)激素負(fù)反饋引起血糖升高，這對(duì)膠質(zhì)瘤患者的生存不利[60]。目前，對(duì)于飲食干預(yù)的研究具有極大的局限性，因?yàn)榧?xì)胞培養(yǎng)基不能正確反映癌細(xì)胞在體內(nèi)的真實(shí)環(huán)境；其次，飲食干預(yù)不可能僅僅局限于腫瘤本身，還可能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生其他影響，例如降低免疫反應(yīng)，改變?nèi)砟芰糠€(wěn)態(tài)，加速惡病質(zhì)的進(jìn)程。因此，需要深入了解飲食與癌癥、微環(huán)境和全身代謝之間復(fù)雜的相互作用，才能使飲食干預(yù)最大限度地發(fā)揮治療效果。

3 結(jié)論與展望

腫瘤細(xì)胞的代謝異常是由于細(xì)胞基因改變引起的表觀遺傳的變化，貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程，代謝重編程導(dǎo)致多種產(chǎn)物的累積、缺失，不僅影響腫瘤細(xì)胞本身的變化，加速了腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，而且對(duì)腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生巨大影響，抑制了正常機(jī)體的免疫排斥反應(yīng)。目前，腫瘤代謝的研究再起波瀾，REINFELD 等[67]研究分析了腫瘤微環(huán)境中使用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的偏好性，發(fā)現(xiàn)喜歡攝取葡萄糖的是髓系細(xì)胞，而癌細(xì)胞偏向于攝取谷氨酰胺。研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞能夠通過攝取和代謝谷氨酰胺，顯著地抑制葡萄糖代謝和免疫細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn)。這一發(fā)現(xiàn)是對(duì)固有認(rèn)知的顛覆，說明了代謝的錯(cuò)綜復(fù)雜。因此深入探索腫瘤代謝重編程的機(jī)制，了解其復(fù)雜的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，干預(yù)腫瘤細(xì)胞代謝異常的環(huán)節(jié)，調(diào)控異常的腫瘤細(xì)胞代謝，可能是膠質(zhì)瘤預(yù)防、診斷、治療及防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的新方向。

尋找新型代謝檢查點(diǎn)，探索抗腫瘤的新藥靶標(biāo)，糾正腫瘤細(xì)胞的異常代謝，可能阻止正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，減緩腫瘤無限裂變的速率，加快腫瘤細(xì)胞凋亡，希望有效改善臨床腫瘤療效，提高患者的生存質(zhì)量。但目前相關(guān)的研究和報(bào)道仍較少，腫瘤代謝與膠質(zhì)瘤之間的機(jī)制尚不明確，闡明腫瘤細(xì)胞代謝異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系、并以此為基礎(chǔ)研發(fā)更為有效的腫瘤治療方法和抗腫瘤藥物仍任重而道遠(yuǎn)。