二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展

趙維綜述；王國(guó)棟審閱（海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 口腔科，上海 200003）

二甲雙胍是一種雙胍類(lèi)衍生物，提取自草藥山羊豆，通過(guò)抑制肝糖異生并促進(jìn)外周葡萄糖攝取發(fā)揮降血糖作用，是目前Ⅱ型糖尿病的一線用藥[1]。近年來(lái)，二甲雙胍由于其抗腫瘤作用再次受到人們的關(guān)注。迄今為止，二甲雙胍被證明可以單獨(dú)或聯(lián)合放化療、生物治療等腫瘤療法用于包括肺癌、肝癌、乳腺癌和口腔癌在內(nèi)的數(shù)十種腫瘤的預(yù)防和治療[2]。二甲雙胍主要通過(guò)“間接作用”和“直接作用”發(fā)揮抗腫瘤作用。二甲雙胍的“間接作用”是通過(guò)降低血液中的葡萄糖濃度和胰島素水平對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接影響；“直接作用”是通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸活化的蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate activated protein kinase，AMPK）來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和蛋白質(zhì)合成，也有研究[3]表明二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤時(shí)可以不依賴(lài)于AMPK。本文對(duì)二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，同時(shí)對(duì)二甲雙胍的未來(lái)應(yīng)用進(jìn)行展望。

1 流行病學(xué)

2005 年，EVANS 等[4]首次報(bào)道了二甲雙胍可以使Ⅱ型糖尿病患者癌癥發(fā)病率下降。一項(xiàng)基于人群的回顧性隊(duì)列研究[5]發(fā)現(xiàn)，增加二甲雙胍的累積作用時(shí)間可降低前列腺癌患者特異性死亡率和全因死亡率。不論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究，都證明了二甲雙胍的抗腫瘤作用。與此同時(shí)，也有一些研究對(duì)以上結(jié)論持懷疑觀點(diǎn)。一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍對(duì)前列腺癌發(fā)病和預(yù)后影響的薈萃分析發(fā)現(xiàn)二甲雙胍的治療對(duì)前列腺癌的發(fā)病率并沒(méi)有太大影響[6]。英國(guó)的一項(xiàng)大型隊(duì)列研究[7]也表明二甲雙胍并不能降低糖尿病患者的癌癥發(fā)病率，因此仍需要進(jìn)一步研究二甲雙胍抗腫瘤的作用及其機(jī)制。

2 二甲雙胍對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接作用

二甲雙胍通過(guò)降低血糖和血漿胰島素水平對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生間接作用。NOVOSYADLYY等[8]研究表明，血漿胰島素水平與乳腺癌患病率和死亡率之間呈正相關(guān)。2018 年，一項(xiàng)大型前瞻性研究[9]表明，中國(guó)成年人的血糖水平與肝癌的罹患率相關(guān)。胰島素通過(guò)激活PI3K 通路提高腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，加快腫瘤的進(jìn)展[10]。另外高濃度的胰島素還可以激活胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin like growth factor，IGF）促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移和侵襲[11]。以上結(jié)果表明，血糖與血漿胰島素水平的下降可以延緩腫瘤進(jìn)展，二甲雙胍降低胰島素和血糖水平發(fā)揮間接抗腫瘤作用。二甲雙胍的間接抗腫瘤作用不需藥物在腫瘤組織中積累，但是現(xiàn)在還不能確定二甲雙胍的“間接作用”是不是其發(fā)揮抗腫瘤作用的主要機(jī)制，因?yàn)樗荒芡耆忉尪纂p胍在體外實(shí)驗(yàn)中抑制腫瘤細(xì)胞增殖。

3 二甲雙胍對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用

二甲雙胍通過(guò)AMPK依賴(lài)性或非AMPK依賴(lài)性機(jī)制直接作用于腫瘤細(xì)胞，對(duì)凋亡、自噬、周期、能量代謝、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、免疫等細(xì)胞生物活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。

3.1 二甲雙胍促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡

二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mTORC1）在腫瘤細(xì)胞內(nèi)過(guò)度激活，抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，二甲雙胍激活A(yù)MPK 后抑制mTORC1 的活性促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[12]。Survivin 屬于凋亡抑制蛋白家族（inhibitor of apoptosis protein，IAP），在惡性腫瘤中過(guò)表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。研究[13]表明，二甲雙胍通過(guò)AMPK/PKA/GSK-3β通路抑制survivin蛋白表達(dá)并誘導(dǎo)其降解促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。TSENG 等[14]在2019 年研究表明，二甲雙胍通過(guò)調(diào)節(jié)miR-192-5p-EFEMP1通路誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，這一過(guò)程也要依賴(lài)AMPK的激活。

二甲雙胍也可以通過(guò)不依賴(lài)AMPK的方式誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。肝臟激酶B1（liver kinase B1，LKB1）-AMPK 信號(hào)通路的完整性對(duì)于二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用十分重要，但在不表達(dá)LKB1的HeLa細(xì)胞系中，二甲雙胍無(wú)法通過(guò)LKB1 介導(dǎo)的AMPK 磷酸化激活來(lái)抑制HeLa 細(xì)胞增殖[15]，但有研究[16]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以上調(diào)P53 和DDR-1 來(lái)誘導(dǎo)其他宮頸癌細(xì)胞系凋亡。Mcl 1 屬于Bcl2 家族，是一種抗凋亡蛋白，能夠抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，二甲雙胍使PP2A去磷酸化后激活GSK3β，降低Mcl 1 的水平，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡[17]。此外，二甲雙胍可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）大量積累干擾線粒體正常功能而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，這也是二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用的非AMPK依賴(lài)性機(jī)制之一[18]。

3.2 二甲雙胍促進(jìn)腫瘤細(xì)胞自噬

自噬是溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞降解的過(guò)程，能夠清除細(xì)胞內(nèi)損傷的細(xì)胞器、變性的蛋白及入侵的病原體，滿足細(xì)胞器更新和細(xì)胞代謝的需求[19]。二甲雙胍能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬，但是這種自噬在腫瘤中的作用仍然存在爭(zhēng)議。目前的主流觀點(diǎn)是自噬在腫瘤的不同階段發(fā)揮相反的作用，在腫瘤早期，自噬作為腫瘤的抑制因素，維持細(xì)胞基因組穩(wěn)定性，防止細(xì)胞損傷、慢性組織損傷以及炎癥，減少有害物質(zhì)的堆積，避免細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。在腫瘤晚期，自噬幫助腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)缺氧、營(yíng)養(yǎng)不足、腫瘤治療等外界不利因素，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展及耐藥性的產(chǎn)生[20]。DE SANTI 等[21]在2019 年研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍誘導(dǎo)具有致瘤潛力的細(xì)胞發(fā)生自噬而抑制腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，該自噬過(guò)程通過(guò)抑制ERK1/2 和JNK 的磷酸化。在胃癌中，二甲雙胍被發(fā)現(xiàn)通過(guò)AMPK-mTOR 信號(hào)通路上調(diào)自噬相關(guān)蛋白Beclin1 的表達(dá)，促進(jìn)自噬抑制胃癌的進(jìn)展[22]。但二甲雙胍誘導(dǎo)的自噬并不是只有抗腫瘤的作用，有研究[23]表明，二甲雙胍誘導(dǎo)的自噬會(huì)抑制順鉑或紫杉醇等化療藥物誘導(dǎo)的肺癌細(xì)胞凋亡，這將會(huì)降低化療藥物的療效并增強(qiáng)肺癌細(xì)胞的耐藥性。二甲雙胍激活ROS 依賴(lài)性的JNK/c-Jun 通路促進(jìn)骨腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬和凋亡，但令人驚訝的是，當(dāng)聯(lián)合使用自噬抑制劑氯喹后，二甲雙胍誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡反而增強(qiáng)，這表明自噬在骨腫瘤細(xì)胞中扮演著“保護(hù)者”的角色[24]。綜上，二甲雙胍誘導(dǎo)的自噬對(duì)腫瘤治療具有兩面性，對(duì)不同類(lèi)型的腫瘤有可能具有相反的作用。

3.3 二甲雙胍誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯

細(xì)胞周期控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、衰老和死亡，不受控制的周期進(jìn)程是腫瘤發(fā)生的特征之一[25]。細(xì)胞周期在腫瘤的進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用，是許多抗腫瘤藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。在膀胱癌中，二甲雙胍使AMPK發(fā)生磷酸化激活,靶向YAP1/TEAD4復(fù)合物使CCNE1/2 的表達(dá)下降，腫瘤細(xì)胞周期阻滯在G1期[26]。二甲雙胍激活A(yù)MPK 并抑制mTOR，通過(guò)mTOR-4EBP-eIF4E信號(hào)通路減少結(jié)直腸腫瘤中周期相關(guān)蛋白MYC的表達(dá)，腫瘤細(xì)胞阻滯在G1期[27]。與正常肺組織相比，Nemo 樣激酶（nemo-like kinase，NLK）在NSCLC中過(guò)表達(dá)，NLK激活c-Jun和JunD等Jun 家族蛋白后調(diào)節(jié)Cyclins、CDK4 和P21 等細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞周期，二甲雙胍下調(diào)NSCLC 中NLK 的表達(dá)使腫瘤細(xì)胞阻滯在G1 期[28]。綜上，二甲雙胍以細(xì)胞周期為靶點(diǎn)抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖。

3.4 二甲雙胍與其他藥物協(xié)同作用

二甲雙胍使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物和其他治療方法更加敏感。KRAS/LKB1 共突變的NSCLC 具有較強(qiáng)的侵襲性，二甲雙胍誘導(dǎo)該肺癌亞型發(fā)生代謝應(yīng)激，順鉑誘導(dǎo)其發(fā)生復(fù)制應(yīng)激以及DNA損傷，二甲雙胍聯(lián)合順鉑治療KRAS/LKB1共突變的NSCLC比順鉑單藥具有更好的抑癌效果[29]。在尤文氏肉瘤中，二甲雙胍抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）和胰島素受體（insulin receptor，IR），伊馬替尼抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體β（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR-β），兩藥聯(lián)合使用抑制PI3K/AKT/mTOR 通路發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，并且伊馬替尼明顯減輕腫瘤細(xì)胞的缺氧反應(yīng)，這對(duì)二甲雙胍發(fā)揮抗腫瘤作用也是有益的[30]。

二甲雙胍逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的耐受性。他莫昔芬、來(lái)曲唑等激素治療是目前對(duì)激素受體陽(yáng)性子宮內(nèi)膜癌的一線治療方案，研究[31]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍聯(lián)合依維莫司、來(lái)曲唑可以阻斷PI3K/AKT/mTOR通路克服子宮內(nèi)膜癌對(duì)激素治療的耐受性。在小細(xì)胞肺癌（SCLC）中，腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑的耐藥性與腫瘤細(xì)胞缺氧有關(guān)。二甲雙胍可以減少腫瘤細(xì)胞的氧氣消耗，減輕腫瘤細(xì)胞的缺氧，逆轉(zhuǎn)SCLC對(duì)PD-1抑制劑的耐藥性[32]。P38MAPK的激活是肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）對(duì)三氧化二砷（ATO）產(chǎn)生耐藥性的主要原因，二甲雙胍與ATO聯(lián)用消除了ATO誘導(dǎo)的P38MAPK激活，從而逆轉(zhuǎn)了耐藥性[33]。在腫瘤治療過(guò)程中，耐藥性的產(chǎn)生是難以避免的，二甲雙胍與化療藥物聯(lián)用逆轉(zhuǎn)耐藥性，這為腫瘤的聯(lián)合用藥開(kāi)辟了新的途徑。

3.5 二甲雙胍影響腫瘤細(xì)胞代謝

腫瘤細(xì)胞代謝重編程是腫瘤發(fā)生的重要標(biāo)志，其特征在于糖酵解、谷氨酰胺分解、脂質(zhì)代謝、磷酸戊糖途徑與線粒體生物合成等細(xì)胞內(nèi)的活動(dòng)增強(qiáng)[34]。這些代謝過(guò)程為腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖提供大量能量以及原料。二甲雙胍調(diào)控腫瘤細(xì)胞內(nèi)的能量代謝過(guò)程，這是二甲雙胍潛在的抗腫瘤機(jī)制。天冬氨酸在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖過(guò)程中十分重要，有研究[35-36]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可以通過(guò)抑制線粒體復(fù)合物Ⅰ降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)天冬氨酸含量，降低腫瘤細(xì)胞代謝使其增殖被抑制。在卵巢癌中，二甲雙胍直接抑制腫瘤細(xì)胞的線粒體代謝，阻斷電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這種代謝改變只有在葡萄糖含量受限的情況下才會(huì)發(fā)生，在高糖條件下線粒體代謝相關(guān)產(chǎn)物并不會(huì)發(fā)生改變。線粒體甘油磷酸脫氫酶是連接糖酵解和氧化磷酸化的關(guān)鍵酶，在甲狀腺癌中過(guò)表達(dá)。研究[37]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍作用于甲狀腺癌細(xì)胞中的線粒體甘油磷酸脫氫酶，抑制其表達(dá)，腫瘤細(xì)胞的線粒體代謝由氧化磷酸化變?yōu)樘墙徒?，腫瘤的生長(zhǎng)被抑制。綜上，二甲雙胍調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的能量代謝抑制腫瘤的進(jìn)展。

3.6 二甲雙胍抑制細(xì)胞的EMT

上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤通過(guò)EMT獲得遷移和侵襲的能力，這在惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程中具有重要意義[38]。miR-381、YAP和Snail構(gòu)成miR-381-YAP-Snail 通路，二甲雙胍上調(diào)miR-381 表達(dá),降低YAP活性，snail蛋白表達(dá)隨之下降，抑制腫瘤的EMT從而降低NSCLC 的侵襲性[39]。另有研究[40]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍靶向TGF-β/STAT3途徑抑制腫瘤細(xì)胞EMT逆轉(zhuǎn)前列腺癌對(duì)恩雜魯胺的耐藥性。在卵巢癌中，低濃度（0.1 mmol/L）的二甲雙胍作用于腫瘤細(xì)胞后，snail、twist 等EMT 相關(guān)蛋白的表達(dá)減少，卵巢癌EMT被抑制[41]。

3.7 二甲雙胍對(duì)免疫微環(huán)境的影響

近年來(lái)，大量研究證明二甲雙胍能夠影響癌癥患者體內(nèi)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等多種免疫相關(guān)細(xì)胞活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。2017 年CHIANG 等[42]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍激活乳腺癌AMPK-NF-κB通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成M1 型細(xì)胞因子TNF-α 和IL-12，抑制M2 型細(xì)胞因子TGF-β、IL-8 和IL-10 的生成，這些細(xì)胞因子的變化反過(guò)來(lái)促進(jìn)M2 型巨噬細(xì)胞向具有抗腫瘤作用的M1 型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。二甲雙胍激活A(yù)MPK后導(dǎo)致PD-L1的聚糖結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腫瘤細(xì)胞中PD-L1表達(dá)下降，腫瘤微環(huán)境中針對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)，腫瘤細(xì)胞被殲滅[43]。在臨床上，CD47分子的過(guò)表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān)，CD47 分子在腫瘤細(xì)胞免疫逃逸中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究[44]發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍下調(diào)乳腺癌細(xì)胞CD47 的表達(dá)，抑制乳腺癌腫瘤干細(xì)胞增殖并且提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力[44]。此外，二甲雙胍抑制胰腺癌中AKT 磷酸化并誘導(dǎo)STING 表達(dá)，激活STING/IRF3/IFN-β 通路促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)，抑制胰腺癌的生長(zhǎng)[45]。綜上，二甲雙胍通過(guò)調(diào)控機(jī)體免疫系統(tǒng)抑制多種類(lèi)型腫瘤的進(jìn)展。

4 臨床試驗(yàn)

目前，全世界有超過(guò)360項(xiàng)涉及二甲雙胍用于腫瘤治療的臨床試驗(yàn)，其中101 項(xiàng)正在進(jìn)行，這些研究主要涉及兩個(gè)領(lǐng)域：

一是確定二甲雙胍是否可以用于腫瘤的防治以及其安全性和安全劑量。一些Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03477162、NCT02028221、NCT03379909 和NCT03359681）正在研究二甲雙胍對(duì)各種腫瘤（胸腔腫瘤、乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌）的作用效果以及安全作用劑量。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（UMIN000006254）中，研究者[46]發(fā)現(xiàn)，小劑量的二甲雙胍可以安全有效地降低非糖尿病患者息肉切除術(shù)后息肉和腺瘤發(fā)生率，并且對(duì)有胰島素抵抗的患者治療效果更佳。但隨著二甲雙胍使用劑量的提高（500～2 000 mg/d），乳酸中毒和胃腸道不良反應(yīng)（包括腹瀉）等副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之提高。而在另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（EudraCT number 2014-000991-25）中，有研究者[47]發(fā)現(xiàn)，在等待子宮切除術(shù)的子宮內(nèi)膜癌患者中，短期使用標(biāo)準(zhǔn)糖尿病劑量的二甲雙胍治療并不能減少腫瘤的擴(kuò)散。

二是評(píng)估二甲雙胍與常規(guī)化療或放療聯(lián)用的效果。在一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT02325401）中[48]，二甲雙胍聯(lián)合順鉑和放療能夠提高頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率。但是對(duì)于EGFR突變的非糖尿病晚期NSCLC 患者（NCT01864681），二甲雙胍聯(lián)合吉非替尼不僅不能提高其總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率，反而會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生腹瀉，因此研究者不支持將二甲雙胍和EGFR-TKI 療法聯(lián)合用于未接受過(guò)其他治療且未與糖尿病伴發(fā)的晚期EGFR 突變的NSCLC患者[49]。

5 結(jié)語(yǔ)

當(dāng)前，二甲雙胍由于其副作用小及成本低的特點(diǎn)在癌癥治療領(lǐng)域受到大量關(guān)注，但將其運(yùn)用于臨床抗腫瘤仍有許多問(wèn)題需要解決。首先，目前大多數(shù)研究都是基于回顧性研究，并且僅涉及糖尿病患者，那么二甲雙胍的抗癌作用是否也適用于非糖尿病患者呢？如果適用，在非糖尿病患者中二甲雙胍的安全劑量又是多少呢？這些都是二甲雙胍運(yùn)用于臨床抗腫瘤必須要解決的問(wèn)題。其次，二甲雙胍在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮抗腫瘤作用的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于體內(nèi)二甲雙胍的正常治療濃度，所以要解決的第二個(gè)問(wèn)題是如何提高腫瘤內(nèi)部的二甲雙胍濃度以及腫瘤細(xì)胞對(duì)二甲雙胍的敏感性。第三，臨床前研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍并不能對(duì)所有類(lèi)型的腫瘤都能發(fā)揮作用，因此急需尋找一種或多種能夠預(yù)測(cè)二甲雙胍治療敏感性的生物指標(biāo)。第四，作為單一用藥時(shí)，二甲雙胍的抗腫瘤效應(yīng)受到一定的限制，而納米材料與二甲雙胍的聯(lián)合使用可通過(guò)提高藥物遞送效率、靶向性及敏感性而提高其抗腫瘤效果。

二甲雙胍是一種使用廣泛且耐受性較好的降糖藥物，廣泛用于Ⅱ型糖尿病的治療。在過(guò)去的十年中，大量的流行病學(xué)和臨床前研究表明，二甲雙胍在體內(nèi)和體外都具有較好的抗腫瘤潛力，但其抗腫瘤機(jī)制尚未完全明確，今后仍需進(jìn)一步研究。隨著對(duì)二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制了解的日益增加，有望為癌癥患者提供一個(gè)更有前景的治療方案，更好地抑制患者腫瘤的生長(zhǎng)同時(shí)降低耐藥性。