嘌呤能受體對骨組織代謝及功能影響的研究進(jìn)展

胡雅婷，朱天嘯，徐新月*

（1. 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員六大隊，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院牙周病科，陜西 西安 710032）

腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）是由腺嘌呤、核糖和三個磷酸基團連接而成的高能化合物，最初被認(rèn)為是細(xì)胞中通用的直接供能物質(zhì)，為各種生命活動提供能量。1972 年，Burnstock［1］首次提出ATP 也可作為一種細(xì)胞外非腎上腺素能、非膽堿能的神經(jīng)遞質(zhì)，在胃腸道平滑肌運動中發(fā)揮調(diào)控作用。隨著研究的深入，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，嘌呤核苷酸可以作為一種信號分子，參與血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及骨組織等多種系統(tǒng)生命活動過程［2］。本文將針對多種嘌呤能受體的結(jié)構(gòu)及功能進(jìn)行總結(jié)，著重探究嘌呤能受體對于多種骨組織代謝相關(guān)疾病的影響，以期為后續(xù)針對嘌呤能受體功能調(diào)節(jié)研究提供理論依據(jù)。

1 嘌呤能受體的結(jié)構(gòu)與分類

嘌呤類物質(zhì)除ATP 外，還包括二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）以及其他一些磷酸腺苷類物質(zhì)，接受嘌呤類物質(zhì)調(diào)控的受體統(tǒng)稱為嘌呤能受體，根據(jù)分子結(jié)構(gòu)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制的不同，嘌呤能受體可以分為兩大類：P2X 家族受體和P2Y 家族受體。其中，P2X 為配體門控離子通道類型，P2Y 為G 蛋白耦聯(lián)受體。目前，已發(fā)現(xiàn)7 種P2X 家族受體和八種P2Y 家族受體，分別命名為P2X1～P2X7 及P2Y1、2、4、6、11～14［3］。P2X 受體的氨基酸序列長度379～595，擁有2 個跨膜結(jié)構(gòu)域、1 個胞外配體結(jié)合環(huán)，N 端和C端在胞內(nèi)［4］。C末端的氨基酸序列長度不等提示亞單位可能存在特異性。P2X受體家族為離子通道型受體，激活后能夠非選擇性地透過陽離子，如Na+、K+和Ca2+［4-5］。P2Y 家族受體家族屬于G蛋白耦聯(lián)受體，其結(jié)構(gòu)具有一些共有特征：氨基端位于胞外，羧基端位于胞內(nèi)，有7 個跨膜基序。P2Y受體對于底物的敏感度從高到低依次是ATP、ADP、AMP和腺苷［6-7］。

不同的嘌呤能受體在組織中分布不盡相同，并且發(fā)揮著不同的調(diào)控作用。如P2X1 受體可以在血小板和嗜中性粒細(xì)胞中表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)血小板活化和血栓形成［8-9］。而在哮喘患者體內(nèi)，激活的P2X1受體由于細(xì)胞外ATP 增多而脫敏，導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞αMβ2 整聯(lián)蛋白依賴性黏附下降［10］。P2X2 受體在內(nèi)耳中表達(dá)豐富，可參與聽力調(diào)節(jié)，此外還能參與調(diào)節(jié)激素釋放過程，如促黃體生成素以及影響交感神經(jīng)活動［2］。P2X3 在初級傳入神經(jīng)元中表達(dá)量較高，背根節(jié)處高表達(dá)的P2X3受體是炎性痛的主要參與分子之一［11］，而在頸動脈體處表達(dá)的P2X3受體可作為控制高血壓的潛在治療靶標(biāo)［12］。P2X4 受體敏感性較高，廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)元。在神經(jīng)損傷后，敲除P2X4 基因的小鼠不表現(xiàn)疼痛行為［13］。此外，P2X4受體通過影響溶酶體以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能［14］。在一項結(jié)扎誘導(dǎo)的牙周炎小鼠模型研究［15-16］中，P2X5 受體的缺失能使小鼠牙槽骨損失減少44%，牙齦組織中促炎因子的表達(dá)隨之降低。Gong等［17］在體外多腎細(xì)胞癌細(xì)胞及體內(nèi)小鼠模型的臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，ATP激活導(dǎo)致的P2X6受體激活介導(dǎo)的Ca2+離子內(nèi)流過程與癌細(xì)胞的遷徙、侵襲相關(guān)，并且其表達(dá)與腎癌的病理學(xué)分期、病理學(xué)分級及患者預(yù)后密切相關(guān)。P2X7受體是目前研究最多、功能作用機制最清楚的一種P2X 受體，能夠在幾乎所有的免疫細(xì)胞中表達(dá)，可以介導(dǎo)NLRP3 炎癥小體激活，細(xì)胞因子和趨化因子的釋放［18］。在最近的研究［19］中發(fā)現(xiàn)此受體與骨代謝密切相關(guān)，P2X7受體功能喪失時可能導(dǎo)致某些骨疾病或者關(guān)節(jié)疾病發(fā)生。

截至目前，已經(jīng)被鑒定的P2Y 受體有P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11-14。分布在血管系統(tǒng)中的P2Y 受體參與血管生長以及張力的調(diào)節(jié)，同時也能激活血栓的形成過程［6］。分布于胰島中的P2Y1和P2Y6兩種受體能夠刺激胰島素分泌，而P2Y13受體的激活則起到抑制作用［20］。P2Y2受體被激活后，通過ERK1/2通路促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSC）的成骨分化，同時抑制細(xì)胞的成脂分化［21］。P2Y11受體也會對炎癥環(huán)境中的心臟代謝性疾病起到一定的調(diào)控作用［22］。此外，P2Y11對于免疫系統(tǒng)中不同的免疫細(xì)胞有著不同的調(diào)控作用［23-25］，其在調(diào)控人類的CD8+T淋巴細(xì)胞死亡過程中發(fā)揮與P2X7 類似的驅(qū)動細(xì)胞死亡作用［26］。但迄今為止，由于檢測方法、敲低方法等因素的限制，針對P2Y11受體的研究仍需進(jìn)一步深入探索［27］。

以上結(jié)果反映出嘌呤能受體結(jié)構(gòu)的多樣性與復(fù)雜性，也反映出目前研究者對于嘌呤能受體的認(rèn)識存在很多局限，因此，針對嘌呤能受體的研究仍需進(jìn)一步深入。

2 骨組織與嘌呤能受體

骨組織是一種由細(xì)胞、基質(zhì)和纖維等成分構(gòu)成的硬組織。骨組織中包含成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞以及一些前體細(xì)胞，這些細(xì)胞成分與骨基質(zhì)的相互作用，共同調(diào)控著骨組織代謝的穩(wěn)態(tài)［28］。而研究［19］發(fā)現(xiàn)，多種嘌呤能受體可在成骨、破骨以及多種前體細(xì)胞表面表達(dá)，此外，P2 受體還能廣泛表達(dá)于原代成骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞系中（表1）［29-30］。而骨組織及其周圍的肌肉細(xì)胞在受到擠壓、拉伸等力學(xué)刺激后，往往會從細(xì)胞中釋放一些ATP 物質(zhì)，這些ATP 足以激活細(xì)胞表面的嘌呤能受體，這提示嘌呤能受體對骨組織代謝發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。目前為止，雖已證實嘌呤能受體在骨代謝中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，但是尚缺乏系統(tǒng)研究來闡明P2X 及P2Y家族成員在不同骨細(xì)胞中的作用。

表1 骨組織中P2X受體的表達(dá)

2.1 嘌呤能受體對成骨細(xì)胞的影響

幾乎所有P2X 受體都在成骨細(xì)胞表達(dá)［31］。在張力誘導(dǎo)下或受到創(chuàng)傷時，成骨細(xì)胞向胞外釋放ATP，再作用于P2X7 受體將其激活，成骨細(xì)胞開始分化，伴有基質(zhì)形成和礦化增加［32］；同時Runx2 等轉(zhuǎn)錄因子被激活，進(jìn)一步達(dá)到激活成骨過程［33］。

但也有研究［34］指出，P2X7 在成骨過程中發(fā)揮著抑制作用。研究［34］指出在小鼠顱骨的成骨細(xì)胞MC3T3-E1 中，P2X7 受體、P2Y2 受體相對于P2X1受體高表達(dá)。而施加壓縮力能刺激ATP 在成骨細(xì)胞的釋放，使P2X7 受體和P2Y2 受體表達(dá)水平顯著升高，抑制骨形成。當(dāng)轉(zhuǎn)染了P2X7 受體和P2Y2 受體的siRNA 后，其對于成骨細(xì)胞分化的抑制作用被解除［34］。成骨細(xì)胞對于張力及壓縮力的不同反應(yīng)，提示ATP 反應(yīng)及嘌呤能受體在成骨細(xì)胞代謝中的復(fù)雜作用，這可能與不同細(xì)胞響應(yīng)嘌呤能受體的機制不同相關(guān)，后續(xù)仍需進(jìn)一步研究。

在體外，P2Y2R 過表達(dá)的大鼠原代成骨細(xì)胞在第7天礦化骨結(jié)節(jié)形成減少，ALP 活性降低，但膠原生成沒有顯著差異［35］。與體外結(jié)果矛盾的是，P2Y2受體基因過表達(dá)SD 大鼠股骨頸的骨強度更高，礦物附著率和皮質(zhì)內(nèi)樣骨層厚度均較高，與野生型大鼠相比，P2Y2受體基因過表達(dá)大鼠的股骨長度會增加［35］。這表明P2Y2R 可能在骨形成過程中與多種細(xì)胞發(fā)揮相互作用，而不單單僅影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞。

此外，還有研究［36］發(fā)現(xiàn)，P2Y13 的敲除會導(dǎo)致成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)量明顯降低，骨組織改建速度降低50%以上。這種整體骨代謝水平的降低可以在某些情況，如雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型中，降低骨質(zhì)流失速率，發(fā)揮一定的保護作用［36］。但在正常情況下，這種骨代謝速率的降低會導(dǎo)致小鼠體內(nèi)整體骨小梁質(zhì)量明顯降低。

總之，成骨細(xì)胞對于機械力的反應(yīng)多依賴于ATP 介導(dǎo)的嘌呤能受體激活，但目前仍缺乏成骨細(xì)胞對于不同機械力激活不同ATP 反應(yīng)現(xiàn)象的了解，此方面值得進(jìn)一步深入研究。

2.2 嘌呤能受體對破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞同樣也受到嘌呤能受體的調(diào)控。Kim等［37］研究發(fā)現(xiàn)，P2X5 受體主要控制破骨細(xì)胞成熟，P2X5 受體缺失盡管在小鼠體內(nèi)穩(wěn)態(tài)條件下不會影響正常的骨組織表型，但會導(dǎo)致體外破骨細(xì)胞成熟受損。進(jìn)一步通過基因敲除發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（protein arginine methyltransferase 5，PRMT5）的關(guān)鍵輔助因子甲基體蛋白50（methylosome protein 50，MEP50）是P2X5 受體的結(jié)合分子。MEP50 通過與P2X5 受體的C 段結(jié)合，將外界的激活信號傳遞至破骨細(xì)胞，并影響破骨細(xì)胞的成熟［37］。P2X5 受體C 端突變破壞這一結(jié)合會導(dǎo)致骨細(xì)胞成熟受損。

當(dāng)細(xì)胞外ATP 激活P2Y1 受體后，破骨細(xì)胞活化中心RANKL 表達(dá)上調(diào)［38］。在破骨細(xì)胞的形成過程中，P2Y14 受體被RANKL 選擇性誘導(dǎo)表達(dá)。經(jīng)RANKL 刺激破骨細(xì)胞前體后，P2Y14受體蛋白表達(dá)水平升高。若施以RNA 干擾使P2Y14受體缺失，破骨細(xì)胞形成出現(xiàn)障礙。此外，P2Y 家族的其他受體如P2Y6、P2Y2、P2Y13、P2Y14 等受體同樣參與破骨細(xì)胞的吸收、生存等功能活動［39］。如P2Y13 的敲除會導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量明顯降低，在雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型中發(fā)揮一定的保護作用［36］。

目前ATP 對于破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究，僅局限于體外成骨-破骨細(xì)胞前體共培養(yǎng)的情況［31］，后續(xù)仍需進(jìn)一步通過體內(nèi)實驗研究各種嘌呤能受體對于破骨細(xì)胞的影響。

2.3 嘌呤能受體對干細(xì)胞的影響

除了通常了解的成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，干細(xì)胞也具備一定的成骨分化潛能，此功能會受到P2X7受體影響。當(dāng)添加成骨誘導(dǎo)液和ATP 共同培養(yǎng)人牙周膜干細(xì)胞（human periodontal ligament stem cells，hPDLSC）時，觀察到細(xì)胞中成骨相關(guān)因子高表達(dá)。當(dāng)成骨誘導(dǎo)液存在時，分別向不同的培養(yǎng)基中加入ATP 溶液和P2X7 受體特異性拮抗劑，與空白對照相比后可確定P2X7 受體經(jīng)ATP 激活可使鈣離子內(nèi)流促進(jìn)鈣化，提高h(yuǎn)PDLSC的成骨分化能力［40］。而前期研究［41-42］還發(fā)現(xiàn)，炎癥微環(huán)境可降低P2X7 在hPDLSC 表面的表達(dá)，過表達(dá)或激活P2X7 受體可以通過PI3K-Akt-mTOR 信號通路及旁分泌外泌體的方式促進(jìn)hPDLSC 成骨功能的恢復(fù)。這提示嘌呤能受體在調(diào)控干細(xì)胞分化過程中也發(fā)揮著重要的作用。

BMSC 是一類具有成骨分化功能的干細(xì)胞，在此類細(xì)胞上表達(dá)的P2Y 家族受體參與調(diào)控BMSC的成骨及成脂分化。體外分離培養(yǎng)大鼠的BMSC取第三代細(xì)胞，分別使用P2Y2 受體激動劑（ATP）、P2Y2 和P2Y4 受體小干擾RNA（siRNA）探究其功能，最終發(fā)現(xiàn)通過P2Y2 受體激活ERK1/2 信號通路促進(jìn)BMSC 的成骨分化，同時抑制成脂分化［21］。P2Y13 受體對ADP 敏感，研究［43］發(fā)現(xiàn)來自小鼠的P2Y13R+/+貼壁BMSC 被ADP 激活后使堿性磷酸酶集群式形成單元（CFU-ALP）和某些成骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)有所增加。P2Y14受體在骨重建中的作用尚不明確，從未分化細(xì)胞到成骨細(xì)胞的分化過程中，P2Y14 受體的表達(dá)隨之降低，提示P2Y14 受體可能在早期分化階段起到一定的調(diào)節(jié)作用。更有學(xué)者推測，該受體早期的表達(dá)可能與早期維持各類干/祖細(xì)胞的功能相關(guān)［43］，但仍需進(jìn)一步驗證。

3 嘌呤能受體在骨組織相關(guān)疾病中的作用

嘌呤能受體在成骨、破骨及骨相關(guān)干細(xì)胞中的多種功能與復(fù)雜作用反映出嘌呤能受體對于骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要作用。而嘌呤能受體表達(dá)受損或失衡則會引起相應(yīng)的骨組織相關(guān)疾病。

3.1 骨關(guān)節(jié)疾病

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨病變?yōu)榇聿±韺W(xué)特征的一類關(guān)節(jié)軟骨疾?。?4］，此病的發(fā)生與先天免疫系統(tǒng)失衡相關(guān)。OA 患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)軟骨細(xì)胞所處微環(huán)境中ATP 水平升高，會激活P2X3 受體，誘導(dǎo)與疼痛相關(guān)的PGE2 和NO 釋放。另外，在各種免疫系統(tǒng)中高表達(dá)的P2X7 受體也參與炎癥調(diào)節(jié)及疼痛。若細(xì)胞外ATP 濃度過高，激活的P2X7受體會加重炎癥過程，其介導(dǎo)的IL-1β釋放以及其進(jìn)一步誘導(dǎo)的TNF-α均能夠促進(jìn)OA細(xì)胞凋亡［31，45］。此外，當(dāng)P2X7 受體被激活后，其下游NFκB/NLRP3 通路的激活也會促進(jìn)軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的降解；兩者共同作用導(dǎo)致軟骨細(xì)胞失衡、病情加重［46］。在由OA 引起的膝關(guān)節(jié)病變中，軟骨細(xì)胞的狀態(tài)與病情發(fā)展緊密相關(guān)，阻斷P2X7 受體的激活或表達(dá)將有利于OA 患者關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的存活。另一項研究［47］發(fā)現(xiàn)在有膝關(guān)節(jié)癥狀的OA 患者滑膜成纖維細(xì)胞中P2X4 受體功能性表達(dá)，介導(dǎo)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)引起疼痛。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的慢性炎癥性關(guān)節(jié)疾病。成纖維樣滑膜細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥與RA 的發(fā)生密切相關(guān)。當(dāng)存在炎癥因子IL-1β 誘導(dǎo)時，原代成纖維樣滑膜細(xì)胞中的P2Y11 受體出現(xiàn)劑量依賴性的表達(dá)增多，增強促炎細(xì)胞因子TNF-α 和IL-6 的表達(dá)，加重關(guān)節(jié)腔局部炎癥反應(yīng)；而特異性拮抗劑NF340 阻斷P2Y11 受體后能削弱促炎因子表達(dá)控制炎癥［48］，這提示P2Y11受體或可作為RA治療靶點。

3.2 骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松是人口老齡化相關(guān)的一種常見疾病，與雌激素水平下降、破骨細(xì)胞數(shù)目增加有關(guān)。而嘌呤能受體在其中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。

多項研究［49-51］發(fā)現(xiàn)，P2X7受體與骨質(zhì)疏松的發(fā)病存在密切關(guān)系。如針對骨質(zhì)疏松癥患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，P2X7受體基因的某些特定位點的單核苷酸多態(tài)性與骨質(zhì)疏松易感性相關(guān)［49］。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，P2X7R rs3751143AC 雜合子會降低ATP 介導(dǎo)形成的孔隙活性，還會損害ATP 誘導(dǎo)的陽離子通道開放，從而影響絕經(jīng)期婦女患骨質(zhì)疏松癥的易感性［50］。此外還有研究［21，49］顯示，雌激素水平下降會使TNF-α 表達(dá)增加，進(jìn)而通過促進(jìn)P2Y2 受體水平增加來抑制成骨細(xì)胞分化，并促進(jìn)BMSC 分化為破骨細(xì)胞加重病癥。另一種P2Y13 受體的敲除會導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)量明顯降低，對雌激素缺乏誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥模型發(fā)揮一定的保護作用［36］。這些結(jié)果無不體現(xiàn)嘌呤能受體對于骨質(zhì)疏松疾病的調(diào)節(jié)作用。但目前仍缺乏針對嘌呤能受體的骨質(zhì)疏松癥治療藥物，未來針對這方面的研究仍需進(jìn)一步加強。

3.3 牙周炎

牙周炎是一種慢性疾病，通常由菌斑生物膜引起，牙槽骨的吸收破壞是此病顯著的特征。在牙周炎大鼠模型中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可能與牙周炎的發(fā)生相關(guān)［52］。hPDLSC 屬于成體干細(xì)胞，接觸到牙槽骨時會表現(xiàn)出較強的成骨特性。炎癥微環(huán)境會降低hPDLSC 表面P2X7R 表達(dá)，過表達(dá)或激活P2X7R 可以通過PI3K-Akt-mTOR 信號通路參與炎癥環(huán)境中hPDLSC 的成骨向分化作用［41］。在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究者以腺病毒轉(zhuǎn)染P2X7 基因的方式修飾細(xì)胞，將修飾后細(xì)胞與其他共存的常駐細(xì)胞共同培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，在含有外泌體的培養(yǎng)條件下成骨相關(guān)基因（BMP、OCN、RUNX2）表達(dá)高于對照組，且ALP 活性以及骨礦化結(jié)節(jié)形成增多。這一結(jié)果證明P2X7 受體在炎癥條件下通過分泌外泌體調(diào)節(jié)hPDLSC 成骨分化［42］。根據(jù)實驗結(jié)果推斷TGF-β/BMP 信號家族可能在此機制中發(fā)揮作用，而外泌體或?qū)⒊蔀橹委熝乐苎椎姆较蛑弧?/p>

此外，孫亞男等［53］的研究發(fā)現(xiàn)，外源性ATP 可激活P2X7 受體，并促進(jìn)P2X7 受體的表達(dá)，P2X7 受體對hPDLSC成骨的調(diào)節(jié)是分階段進(jìn)行的。

3.4 骨組織相關(guān)腫瘤

在一些骨組織相關(guān)腫瘤中，嘌呤能受體也發(fā)揮一定的調(diào)節(jié)作用。如小鼠骨腫瘤疼痛模型中，P2X7基因敲除小鼠相較于C57 WT 小鼠并未發(fā)現(xiàn)骨腫瘤誘導(dǎo)的疼痛行為，其熱痛覺過敏現(xiàn)象也并不明顯［54］。而另一項實驗通過免疫組化法篩選發(fā)現(xiàn)，P2X7受體蛋白在骨肉瘤細(xì)胞系中呈強陽性，激活后能增強骨肉瘤的生長和轉(zhuǎn)移，使細(xì)胞更具有侵襲性［55］。

在轉(zhuǎn)移性腫瘤中，骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌轉(zhuǎn)移最常見的部位之一，研究［56］發(fā)現(xiàn)，通過ATP 下調(diào)CXCR4 和P2Y11 受體兩個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，能夠抑制乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移。另外一項針對大鼠骨腫瘤痛的模型研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)處P2X7 受體表達(dá)輕度升高，通過注射曲馬多能夠緩解大鼠腫瘤性痛行為，且這一效應(yīng)具有劑量依賴性［57］。

這些結(jié)果提示，嘌呤能受體在骨組織相關(guān)腫瘤的調(diào)控中也發(fā)揮著一定的作用。尤其是對于一些骨組織相關(guān)腫瘤來說，嘌呤能受體還可以參與到腫瘤性疼痛的發(fā)生過程中去。

4 結(jié)語

嘌呤能受體數(shù)目眾多，功能多樣，在多種組織細(xì)胞中都有表達(dá)，發(fā)揮疼痛傳遞、免疫調(diào)節(jié)以及骨代謝調(diào)節(jié)等多種功能。此外，不同細(xì)胞對于同一種嘌呤能受體反應(yīng)也不盡相同，反映出嘌呤能受體調(diào)控的復(fù)雜性與多樣性。目前研究較為深入的主要是P2X4、P2X7、P2Y12 等受體，這些受體能夠通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來完成對細(xì)胞功能的控制以及細(xì)胞分化的影響。但對于其他一些嘌呤能受體的研究，仍需進(jìn)一步深入。

嘌呤能受體與骨組織代謝以及骨相關(guān)疾病關(guān)系密切，不僅體現(xiàn)在成骨、破骨細(xì)胞表面可以表達(dá)多種嘌呤能受體，更體現(xiàn)在這些分子會影響骨形成過程、骨組織形態(tài)以及骨小梁密度等多種指標(biāo)。此外，嘌呤能受體對于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)也會間接影響骨組織代謝。目前，針對嘌呤能受體調(diào)節(jié)骨組織代謝的研究仍處于初始階段，多種嘌呤能受體在骨穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮的作用仍需進(jìn)一步探究。深入研究嘌呤能受體對于骨組織代謝的調(diào)節(jié)作用，以及不同嘌呤能受體之間的相互關(guān)系，對于可能的治療靶點并開發(fā)相關(guān)藥物具有重要意義。