基于RCA與全程監(jiān)管的兒童?？漆t(yī)院抗菌藥物管理實(shí)踐

□ 王萍萍WANG Ping-ping 廖莉LIAO Li 陳曉瑾CHEN Xiao-jin 嚴(yán)俊YAN Jun

兒童易患感染性疾病，由于其特殊的生理病理狀態(tài)，可供選擇的抗菌藥物種類有限，β 內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致多重耐藥菌的檢出率逐年上升。2019 年兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)[1]數(shù)據(jù)顯示：多重耐藥菌(MDROs)已成為兒童患者普遍感染菌，對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、銅綠假單胞菌(CRPA)和鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)檢出率分別為8.7%、23.2%和54.0%。隨著碳青霉烯類抗菌藥物廣泛使用，以銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬為代表的非發(fā)酵耐藥菌感染正快速增加，且有向腸桿菌科細(xì)菌播散的趨勢(shì)[2]。因此，規(guī)范抗菌藥物臨床使用、減少耐藥菌感染對(duì)兒童醫(yī)院醫(yī)院尤為重要。杭州市某兒童醫(yī)院通過(guò)根因分析法(root cause analysis，RCA)[3-4]，分析抗菌藥不合理使用原因，根據(jù)分析結(jié)果建立抗菌藥管理(antimicrobial stewardship，AMS)策略，規(guī)范美羅培南臨床使用。

資料與方法

1.資料來(lái)源。杭州市某兒童醫(yī)院藥品目錄中，碳青霉烯類抗菌藥物包括美羅培南和亞胺培南西司他丁。通過(guò)醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)及醫(yī)院的合理用藥系統(tǒng)搜集2018 年4 月—2021 年3 月全院出院患者兩種藥品的使用情況。由于亞胺培南西司他丁的使用數(shù)量少(2018 年4 月—2021 年3 月使用30 人次)，遠(yuǎn)低于美羅培南，且使用人次無(wú)明顯波動(dòng)，因此本文重點(diǎn)研究美羅培南在管理前后的使用情況。搜集同時(shí)期醫(yī)院碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、銅綠假單胞菌(CRPA)和鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)及耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)等四類耐藥菌及銅綠假單胞菌、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌(ESBLs)、肺炎克雷伯菌(ESBLs)的檢出情況。

2.方法

2.1 對(duì)2018 年使用美羅培南的病例進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，發(fā)現(xiàn)存在的問(wèn)題有：適應(yīng)癥不適宜、使用前未采樣送檢、聯(lián)合用藥不合理、藥物使用前后未及時(shí)關(guān)注患者腎功能情況等。采用RCA 分析點(diǎn)評(píng)結(jié)果，從人為因素、社會(huì)因素、管理操作制度及環(huán)境因素四個(gè)方面進(jìn)行分析，繪制“魚(yú)骨圖”，列出相關(guān)原因(見(jiàn)圖1)。

圖1 美羅培南不合理使用原因分析

2.2 根據(jù)美羅培南使用不合理的原因，結(jié)合醫(yī)院合理用藥系統(tǒng)、OA 系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析，制定美羅培南使用前、中、后實(shí)行全流程監(jiān)管措施與專檔管理方案。

(1)使用前管理。①更新醫(yī)院抗菌藥物分級(jí)管理目錄，設(shè)置特殊使用級(jí)抗菌藥物，包括萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、美羅培南、亞胺培南西司他丁。同步更新醫(yī)生工作站抗菌藥物分級(jí)管理目錄。②完善藥品信息，及時(shí)更新醫(yī)院兒童用藥處方集。臨床藥師在醫(yī)院合理用藥系統(tǒng)中進(jìn)行藥品信息比對(duì)，更新、完善藥品說(shuō)明書，限定日劑量DDD 值，藥品處方集等涉及藥品合理使用信息，以便醫(yī)生查閱。③設(shè)置臨床醫(yī)生藥品處方分級(jí)權(quán)限，根據(jù)臨床醫(yī)生的資質(zhì)及年度抗菌藥物使用考核情況設(shè)置醫(yī)生抗菌藥物使用權(quán)限，杜絕越級(jí)使用。特殊情況下，經(jīng)上級(jí)醫(yī)生授權(quán)后允許下級(jí)醫(yī)生越級(jí)開(kāi)具1 日處方。自2020 年8 月開(kāi)始，醫(yī)院制定并實(shí)施了特殊使用級(jí)抗菌藥物電子化審批流程，由主治及以上醫(yī)生通過(guò)OA 系統(tǒng)填寫審批表，經(jīng)醫(yī)療組主診醫(yī)生或科主任審批后開(kāi)具處方或醫(yī)囑。④制定科室考核目標(biāo)。醫(yī)院每年年初與各臨床科室簽訂綜合考評(píng)責(zé)任書，對(duì)抗菌藥物臨床使用制定考核目標(biāo)，將抗菌藥物合理使用與科室績(jī)效考核結(jié)合，管理指標(biāo)落實(shí)到臨床科室和臨床醫(yī)生。

(2)使用中管理。①結(jié)合兒童用藥特點(diǎn)建立抗菌藥物使用監(jiān)控系統(tǒng)，對(duì)臨床科室醫(yī)生開(kāi)具的處方和醫(yī)囑進(jìn)行監(jiān)控，督促醫(yī)生安全、合理使用抗菌藥物。進(jìn)一步完善醫(yī)院合理用藥審核規(guī)則庫(kù)和臨床用藥智能審核知識(shí)庫(kù)[5]，對(duì)不符合規(guī)則的醫(yī)囑、處方彈框提醒醫(yī)生。藥師在調(diào)劑藥品前再次審核，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)反饋給醫(yī)生。嚴(yán)格限制美羅培南在門診使用，將其使用級(jí)別設(shè)置為8 級(jí)，使醫(yī)生無(wú)法在門診開(kāi)具處方，特殊情況須按照規(guī)定審批后開(kāi)具。②藥品用量監(jiān)控。設(shè)置科室、醫(yī)生抗菌藥物月用量上限，當(dāng)科室醫(yī)生開(kāi)具的處方或醫(yī)囑達(dá)到限量的80%時(shí)，對(duì)新開(kāi)具的處方或醫(yī)囑進(jìn)行提示。達(dá)到限量時(shí)，開(kāi)具處方或醫(yī)囑時(shí)系統(tǒng)提示醫(yī)生抗菌藥物使用量已達(dá)限量。③建立細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)及預(yù)警系統(tǒng)。利用醫(yī)院感染監(jiān)控系統(tǒng)監(jiān)測(cè)臨床科室細(xì)菌耐藥情況，院感科聯(lián)合檢驗(yàn)科與藥劑科對(duì)病原學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)、院內(nèi)感染情況、抗菌藥物使用等數(shù)據(jù)進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，每季度向臨床科室通報(bào)細(xì)菌耐藥與抗菌藥物使用情況，根據(jù)耐藥細(xì)菌監(jiān)測(cè)情況制定干預(yù)措施。④專檔管理。使用美羅培南需填寫《醫(yī)療機(jī)構(gòu)特殊級(jí)抗菌藥物使用情況信息表》，記錄內(nèi)容包括患者姓名、病歷號(hào)、主要診斷、藥物用量用法、是否會(huì)診、使用前是否進(jìn)行微生物藥敏試驗(yàn)、是否緊急使用、處方醫(yī)師、處方時(shí)間、審方藥師等信息。要求醫(yī)生在病程中詳細(xì)記錄用藥原因，內(nèi)容須包含感染診斷、病情嚴(yán)重程度、可能感染病原菌及耐藥性分析。⑤臨床藥師參與臨床查房。臨床藥師參與感染患者醫(yī)療查房，與臨床醫(yī)生討論用藥方案，審核醫(yī)囑適宜性，觀察藥物療效及不良反應(yīng)。向醫(yī)生、護(hù)士及患兒家屬提供藥學(xué)信息咨詢服務(wù)，向患兒家屬進(jìn)行用藥宣教，提高治療依從性。⑥不良反應(yīng)上報(bào)?？咕幬镌谑褂眠^(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，醫(yī)生須通過(guò)醫(yī)院OA 系統(tǒng)上報(bào)。

(3)使用后管理。①臨床藥師專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)。臨床藥師結(jié)合藥品說(shuō)明書及國(guó)內(nèi)外美羅培南使用指南、專家共識(shí)擬定《美羅培南合理用藥評(píng)價(jià)細(xì)則》，經(jīng)院內(nèi)專家審核通過(guò)后作為專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)依據(jù)。醫(yī)院自2019 年4 月開(kāi)始實(shí)施美羅培南使用專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，分別從用藥指征(適應(yīng)證、聯(lián)合用藥、管理指標(biāo))、用藥過(guò)程(用法用量、相互作用、配伍禁忌)和用藥結(jié)果等方面對(duì)美羅培南使用情況進(jìn)行計(jì)分評(píng)價(jià)。②美羅培南使用情況分析與反饋。臨床藥師對(duì)出院患者病歷中美羅培南使用率、使用合理性、使用強(qiáng)度進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，點(diǎn)評(píng)結(jié)果與臨床科室與醫(yī)生溝通交流，意見(jiàn)不一致時(shí)，提交醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)專委會(huì)討論，對(duì)確認(rèn)的不合理病例給予警告或扣款處理，并在醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)公示。對(duì)兩次警告的醫(yī)師，醫(yī)務(wù)科組織誡勉談話，三次警告后停止其處方權(quán)。

3.評(píng)價(jià)指標(biāo)

3.1 病原微生物送檢率：美羅培南使用前病原微生物送檢率=使用美羅培南前病原微生物送檢人數(shù)/同期使用美羅培南總?cè)藬?shù)×100%。

3.2 美羅培南使用量：通過(guò)美羅培南使用率、使用頻度(defined daily doses，DDDs)、使 用 強(qiáng) 度(antibiotics use density，AUD)衡量美羅培南使用量。DDDs 越大，說(shuō)明美羅培南的使用頻率越高，傾向性越大，而AUD可以測(cè)算住院人群暴露于抗菌藥物的廣度和強(qiáng)度。美羅培南使用率=出院患者使用美羅培南總?cè)藬?shù)/同期總 出 院 人 數(shù)×100%；DDDs= 美 羅培南總消耗量/美羅培南DDD 值；AUD=(DDDs×100)/(同期出院患者人數(shù)×同期平均住院天數(shù))。

3.3 耐藥菌檢出率：耐藥菌檢出率=特定細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果為耐藥的菌株數(shù)/同期該特定細(xì)菌檢出菌株數(shù)×100%，本研究涉及的碳青霉烯類耐藥主要包括腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、銅綠假單胞菌(CRPA)、鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)和耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)。

3.4 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)：(1)美羅培南使用金額占抗菌藥物使用金額的百分率=美羅培南使用金額/同期抗菌藥物使用金額×100%；(2)抗菌藥物使用金額占藥品總金額的百分率=抗菌藥物總金額/同期藥品總金額×100%。

4.統(tǒng)計(jì)分析。全部數(shù)據(jù)核實(shí)整理后，使用Excel 2016 錄入數(shù)據(jù)，采用SPSS26 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。根據(jù)醫(yī)院抗菌藥物管理措施落實(shí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，將統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分為2018 年4 月—2019 年3 月(管控措施實(shí)施前)、2019 年4 月—2020年3 月(僅實(shí)施全流程管理)、2020 年4 月—2021 年3 月(實(shí)施全流程管理、處方點(diǎn)評(píng)專委會(huì)和行政干預(yù))三個(gè)階段，采用χ2檢驗(yàn)比較不同時(shí)間段的指標(biāo)差異，p＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用Excel 2016 檢測(cè)趨勢(shì)性，R2＞70%代表呈線性趨勢(shì)。

結(jié)果

1.美羅培南使用前送檢率。第一階段美羅培南使用前送檢率為99.04%，已達(dá)到全國(guó)抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)中特殊使用級(jí)抗菌藥物使用前送檢率80.00%的要求。第二、三階段，仍維持在98.00%以上(見(jiàn)表1)。

表1 醫(yī)院美羅培南使用前細(xì)菌送檢率

2.美羅培南使用量下降。醫(yī)院抗菌藥物管理第一階段，住院患兒美羅培南使用率總體呈下降趨勢(shì)（y=-0.815x+3.0033，R2=0.8744）。第二階段與第一階段相比，變化不明顯（χ2=3.235，p=0.072），第三階段較第二階段下降明顯（χ2=124.687，p＜0.001）。美羅培南AUD 總體也呈下降趨勢(shì)，第三階段較第二階段下降更加明顯（表2）。

表2 美羅培南使用率、DDDs、AUD

3.送檢標(biāo)本及耐藥菌檢出情況。2018 年4 月—2021 年3 月，醫(yī)院CRE、CRPA、CRKP 及CRAB 四類耐藥菌檢出菌株數(shù)均為0，耐藥菌檢出率為0。其他常見(jiàn)的陰性菌及耐藥菌株除腸桿菌檢出率逐年升高，其他菌株檢出率無(wú)明顯差異，見(jiàn)表3。

表3 常見(jiàn)陰性菌及耐藥菌株檢出情況

4.經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。抗菌藥物管理第三階段，住院患者人均藥費(fèi)從第一階段的1095.43 元降至719 元，下降了34.36%，美羅培南的使用金額從27.5 萬(wàn)元降至4.9 萬(wàn)元，下降了82.18%，美羅培南使用金額占抗菌藥物使用金額百分比從4.52%降至1.59%，抗菌藥物使用金額占藥品總金額的百分率從35.91%降至30.53%(見(jiàn)表4)。

1.美羅培南在兒科患者使用中的管理效果有待進(jìn)一步改進(jìn)。近年來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委頒布實(shí)施了一系列抗菌藥物使用管理的法規(guī)文件，醫(yī)院結(jié)合本院實(shí)際，從制度層面建立和完善了抗菌藥物管理規(guī)定，尤其是針對(duì)特殊使用級(jí)抗菌藥物的臨床合理使用，明確要求使用前需專家會(huì)診，但在實(shí)際工作中依然存在會(huì)診流程不完善，會(huì)診流于形式，用藥指征把控不嚴(yán)等情況，需要進(jìn)一步完善與落實(shí)。

2.2019 年中國(guó)兒童細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果[1]顯示，碳青霉烯類耐藥的腸桿菌科細(xì)菌(CRE)、銅綠假單胞菌(CRPA)和鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)在兒童中的檢出率分別達(dá)到8.7%、23.2%和54.0%。而該院檢出的菌株中耐碳青霉烯類菌株數(shù)為0，與監(jiān)測(cè)結(jié)果存在差距。究其原因，可能為該院收住的患兒多為社區(qū)獲得性感染，重癥感染患者相對(duì)較少，入住ICU 的患兒少，因此，檢出菌株中耐藥菌株少。另一方面，美羅培南的使用減少，降低了CRE、CRPA、CRKP 及CRAB 等耐藥菌的產(chǎn)生概率。

3.全流程監(jiān)管起到了促進(jìn)美羅培南合理使用的效果。使用抗菌藥物前的病原微生物采集與送檢是抗菌藥物正確選用及耐藥菌防控的重點(diǎn)步驟[6]。本研究中該院通過(guò)醫(yī)務(wù)科、檢驗(yàn)科、藥劑科等合理用藥宣教，促使臨床醫(yī)生形成抗菌藥物使用前病原微生物有樣必采的意識(shí)，美羅培南使用前送檢率均維持在98%以上，已高于特殊級(jí)抗菌藥物送檢率不低于80.00%的要求，為美羅培南的合理使用奠定了基礎(chǔ)。

表4 患者藥品費(fèi)用

討論

本研究第一和第二階段抗菌藥使用結(jié)果可以看出，僅通過(guò)處方、醫(yī)囑信息化監(jiān)管、處方審查、醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)、處方審核反饋等方式促進(jìn)合理用藥，收效甚微。在第三階段，采取了一系列批評(píng)教育、誡勉談話、名單公示、扣除獎(jiǎng)金、停止處方權(quán)等行政干預(yù)后，美羅培南的使用人數(shù)、使用強(qiáng)度、使用金額占抗菌藥物金額比重均明顯低于前兩階段，說(shuō)明第三階段美羅培南的用藥管理措施發(fā)揮了作用，臨床用藥指征把控相對(duì)嚴(yán)格，使用也趨于合理?；颊呷司幤焚M(fèi)用、抗菌藥物使用金額、藥品使用總金額、抗菌藥物使用金額占藥品總金額百分比也有明顯下降，表明在其他藥物的合理規(guī)范使用中，該管理模式也具有一定的促進(jìn)作用。由此可見(jiàn)，全流程監(jiān)管模式，結(jié)合行政措施干預(yù)，有利于加強(qiáng)臨床醫(yī)師的合理用藥意識(shí)。

4.結(jié)合RCA 實(shí)行AMS 管理策略，加強(qiáng)全流程監(jiān)管。全流程監(jiān)管模式是一種全要素、全方位的管理方式，杭州市某兒童醫(yī)院通過(guò)RCA 法分析美羅培南不合理使用中存在的原因，制定抗菌藥物使用的前、中、后期監(jiān)管措施，并依據(jù)抗菌藥管理(AMS)理念，建立多學(xué)科管理團(tuán)隊(duì)，發(fā)揮臨床醫(yī)師、臨床藥師、感染科專家、流行病專家和信息技術(shù)人員的作用，按照國(guó)家對(duì)碳青霉烯類藥物的管理要求建立、完善醫(yī)院抗菌藥物管理制度，形成了美羅培南使用的全流程閉環(huán)管理，做到事前規(guī)范、事中審核監(jiān)管、事后評(píng)價(jià)反饋，促進(jìn)美羅培南規(guī)范合理使用，為醫(yī)院抗菌藥物系統(tǒng)性、精細(xì)化管理提供借鑒。