硝苯地平聯(lián)合小劑量阿司匹林對(duì)妊娠高血壓疾病患者的血壓控制效果及安全性分析

劉云 蔡中瓊 吳培琳

妊高癥是妊娠20 周后首次出現(xiàn)的伴或不伴有蛋白尿的高血壓,主要的臨床表現(xiàn)是頭痛、視物模糊、血壓升高等,基本的病理生理改變是患者的全身小血管痙攣、內(nèi)皮損傷及局部缺血,最終會(huì)危及患者以及新生兒的生命安全［1］。臨床上用于降壓的藥物有β 及α1腎上腺素能受體阻斷劑、鈣離子通道阻滯劑及中樞性腎上腺素能神經(jīng)阻滯劑等,首選降壓藥物是拉貝洛爾,但部分患者對(duì)于拉貝洛爾耐受性差,需換用硝苯地平口服［2］。金曉娜等［3］發(fā)現(xiàn)硝苯地平能擴(kuò)張妊高癥患者冠狀動(dòng)脈及周圍血管,有效改善患者血壓及妊娠結(jié)局,保障了胎兒的健康生長(zhǎng)。阿司匹林臨床上常作為抗血栓藥物,具有抗血小板凝集的作用,李靜等［4］研究結(jié)果表明,小劑量阿司匹林腸溶片可以改善患者凝血指標(biāo),降低并發(fā)癥發(fā)生率。本次研究將硝苯地平和小劑量阿司匹林聯(lián)合使用,探究其對(duì)妊高癥患者血壓的控制效果以及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州市第十二人民醫(yī)院2018 年1 月～2021 年1 月收治的90 例妊高癥患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組,每組45 例。對(duì)照組初產(chǎn)婦25 例,經(jīng)產(chǎn)婦20 例；年齡23～41 歲,平均年齡(33.98±3.67)歲；孕周33～41 周,平均孕周(35.98±2.51)周；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.34±2.79)kg/m2。觀察組初產(chǎn)婦27 例,經(jīng)產(chǎn)婦18 例；年齡24～42 歲,平均年齡(34.28±3.43)歲；孕周32～40 周,平均孕周(35.67±2.46)周；平均體質(zhì)量指數(shù)(23.18±3.21)kg/m2。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)廣州市第十二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理審查通過(guò),參與研究的患者和患者家屬均對(duì)本次研究具有自主決定權(quán)、隱私權(quán)及匿名權(quán)和保密權(quán),并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》中關(guān)于妊高癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②單胎,且胎兒發(fā)育正常；③無(wú)孕前高血壓史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性高血壓患者；②免疫系統(tǒng)異常；③合并妊娠并發(fā)癥；④有藥物過(guò)敏史。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均采用相同的基礎(chǔ)護(hù)理,包含飲食護(hù)理、運(yùn)動(dòng)護(hù)理、生活習(xí)慣指導(dǎo)、心理疏導(dǎo)、健康教育等,分娩前兩組患者均停止藥物治療。

對(duì)照組采用硝苯地平治療,口服硝苯地平緩釋片(Ⅰ)(商品名：圣通平,廣東環(huán)球制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H44024160,規(guī)格：10 mg×14片×4板),20 mg/次,2 次/d。均連續(xù)治療7 d。

觀察組采用硝苯地平聯(lián)合小劑量阿司匹林治療,硝苯地平使用方法同對(duì)照組,口服小劑量阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹靈,拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20130078,規(guī)格：100 mg×30片),50 mg/次,1 次/d。均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后血壓、凝血功能指標(biāo)以及不良妊娠結(jié)局。①血壓：治療前后兩組患者均采用血壓儀測(cè)量舒張壓和收縮壓,測(cè)量時(shí)患者處于放松的狀態(tài),體位選擇平臥位。②凝血功能指標(biāo)：治療前后兩組患者均在空腹?fàn)顟B(tài)下采集5 ml 外周靜脈血,使用離心機(jī)離心后將上層清液在低溫下冷凍一段時(shí)間,使用由日本Sysmex 公司生產(chǎn)的適合中國(guó)國(guó)情的CA 7000 全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)患者PT、FIB、D-D水平。③不良妊娠結(jié)局：包含產(chǎn)后出血、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、子癇前期和新生兒窒息。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓水平比較 治療前,兩組患者舒張壓、收縮壓比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者舒張壓、收縮壓均低于治療前,且觀察組舒張壓(81.68±9.57)mm Hg、收縮壓(135.07±11.43)mm Hg均低于對(duì)照組的(90.39±9.87)、(148.23±9.76)mm Hg,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血壓水平比較(,mm Hg)

表1 兩組患者治療前后血壓水平比較(,mm Hg)

注：與本組治療前比較,aP<0.05 ；與對(duì)照組治療后比較,bP<0.05

2.2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者PT、FIB、D-D 比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后,兩組患者PT長(zhǎng)于治療前,FIB、D-D水平均低于治療前,且觀察組患者PT(12.89±1.22)s長(zhǎng)于對(duì)照組的(10.34±1.02)s,FIB(4.17±1.54)g/L、D-D(0.89±0.47)mg/L均低于對(duì)照組的(5.21±1.28)g/L、(1.46±0.45)mg/L,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP<0.05 ；與對(duì)照組治療后比較,bP<0.05

2.3 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較 觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率4.44%低于對(duì)照組的24.44%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

妊高癥的發(fā)病機(jī)理至今仍未有定論,目前主要有免疫學(xué)說(shuō)、胎盤(pán)或滋養(yǎng)細(xì)胞缺血學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、遺傳學(xué)說(shuō)等四種病因?qū)W。導(dǎo)致妊高癥的危險(xiǎn)因素有初產(chǎn)婦年齡偏低或偏大,體質(zhì)量指數(shù)偏高,家族遺傳病,孕婦由于外界環(huán)境的刺激或者是生理上的變化而導(dǎo)致精神長(zhǎng)期處于緊張的狀態(tài)等。妊高癥還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)病理組織學(xué)改變,主要涉及的器官有心臟、腦、腎、肝、胎盤(pán)等,另外患者的血液學(xué)以及內(nèi)分泌和代謝也會(huì)發(fā)生改變。

硝苯地平是一種二氫吡啶類的鈣通道拮抗藥,有較強(qiáng)的血管擴(kuò)張作用,是治療妊高癥的一線藥物。硝苯地平口服后可從腸胃迅速吸收,20 min 后即發(fā)揮作用；舌下含服吸收率為100%,3～5 min 即發(fā)揮作用,吸收后與血漿蛋白結(jié)合率≥90%,可經(jīng)肝臟代謝,且不會(huì)在患者體內(nèi)蓄積［5］。硝苯地平降壓的作用機(jī)制是：阻斷細(xì)胞表面的L 型鈣離子通道,可逆性選擇性抑制去極化時(shí)產(chǎn)生的鈣離子從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度,減少過(guò)多鈣離子負(fù)荷對(duì)細(xì)胞的損害［6］。硝苯地平作用于妊高癥患者具有以下特點(diǎn)：改善胎膜及臍帶的血流供應(yīng),對(duì)妊高癥患者圍生結(jié)局的改善具有積極作用；硝苯地平調(diào)節(jié)舒張血管的同時(shí),保證了血管內(nèi)皮不受損害；硝苯地平可以直接舒張腦血管、增加腦缺血區(qū)的灌注、消除腦血管痙攣,可以預(yù)防子癇發(fā)作。

阿司匹林又稱乙酰水楊酸,相對(duì)分子質(zhì)量為180,能迅速水解為水楊酸鹽,并在肝臟中代謝,起初該藥物用作解熱鎮(zhèn)痛藥,隨著研究的不斷深入,發(fā)現(xiàn)阿司匹林的抗血小板效果也同樣顯著,目前是臨床上抗血小板的一線藥物,主要原因是血小板內(nèi)的環(huán)氧化酶1 和血栓烷A2合成酶能催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2,而阿司匹林可以與環(huán)氧化酶1 氨基酸序列中第530 位絲氨酸共價(jià)結(jié)合,通過(guò)乙?；豢赡嫘詫?dǎo)致環(huán)氧化酶1失活,阻斷了花生四烯酸向血栓烷A2的轉(zhuǎn)化途徑,最終抑制血小板聚集［7］。近年來(lái),還發(fā)現(xiàn)其小劑量具有降壓的作用,不僅對(duì)原發(fā)性高血壓和腎血管性高血壓有效,對(duì)妊高癥同樣有效。作用于妊高癥的機(jī)理為：妊高癥患者體內(nèi)的血栓烷A2含量增多,但內(nèi)皮來(lái)源的前列環(huán)素2 含量快速下降,阿司匹林可以抑制血栓烷A2,但對(duì)前列環(huán)素2產(chǎn)生的環(huán)氧化酶抑制性弱,從而起到調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)氧化酶平衡的作用,最終可抑制血小板聚集,舒張全身血管［8］。

本研究結(jié)果可知,治療后,兩組患者舒張壓、收縮壓均低于治療前,且觀察組舒張壓(81.68±9.57)mm Hg、收縮壓(135.07±11.43)mm Hg均低于對(duì)照組的(90.39±9.87)、(148.23±9.76)mm Hg,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明聯(lián)合用藥的降壓效果優(yōu)于單獨(dú)使用硝苯地平的作用效果,與鄭玉霞等［9］、梁營(yíng)［10］研究結(jié)果類似。原因在于硝苯地平通過(guò)調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣離子水平,改變心肌細(xì)胞電生理,進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞收縮,從而使血管壁擴(kuò)張,血管平滑肌松弛,血管內(nèi)血液流量增加,最終達(dá)到降壓的目的。小劑量阿司匹林與硝苯地平聯(lián)合使用,對(duì)前列腺素的合成具有抑制作用,使得血小板內(nèi)環(huán)氧化酶的活性降低,血栓素合成受阻,同時(shí)還可以抑制血小板的聚集,減少血管阻力,改善微循環(huán),調(diào)節(jié)組織的血流灌注,促使異常升高的血壓恢復(fù)正常。

本研究結(jié)果表明,治療后,兩組患者PT 長(zhǎng)于治療前,FIB、D-D 水平均低于治療前,且觀察組患者PT(12.89±1.22)s長(zhǎng)于對(duì)照組的(10.34±1.02)s,FIB(4.17±1.54)g/L、D-D(0.89±0.47)mg/L均低于對(duì)照組的(5.21±1.28)g/L、(1.46±0.45)mg/L,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明硝苯地平和小劑量的阿司匹林聯(lián)合使用可以改善妊高癥患者的凝血障礙,顧斯儀等［11］、徐冬梅等［12］研究結(jié)果與本研究相似。原因在于妊高癥患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血液大分子物質(zhì)滲出的速度隨著毛細(xì)血管通過(guò)性的增加而加快,凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)被激活,血液由于內(nèi)源性凝血因子的增加而處于高凝狀態(tài)。阿司匹林可乙?；“鍍?nèi)已活化部分的環(huán)氧化酶,抑制血栓烷A2生成,與硝苯地平聯(lián)合使用,協(xié)同增效,血液的高凝狀態(tài)得以改善。

本次研究結(jié)果還表明,觀察組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率4.44%低于對(duì)照組的24.44%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說(shuō)明硝苯地平和小劑量的阿司匹林聯(lián)合使用對(duì)于母嬰均具有安全性,既保障了孕婦的生命安全,又保障了圍生兒的生命安全,和趙金娜等［13］、趙倩［14］觀點(diǎn)一致。因?yàn)榘⑺酒チ蛛m然可以通過(guò)肝臟代謝排除,但肝臟代謝能力有限,劑量過(guò)大,會(huì)逐漸在機(jī)體內(nèi)積聚,最后增加孕婦產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)；而本次研究選用的是安全劑量,每次用量都在肝臟有效代謝范圍內(nèi),可以避免出血,而且阿司匹林還能促進(jìn)胎兒肺成熟,降低胎兒宮內(nèi)窘迫和新生兒窒息的幾率；子癇前期主要的表現(xiàn)就是血壓異常升高,血壓控制效果顯著,子癇的風(fēng)險(xiǎn)隨之降低。

綜上所述,對(duì)妊高癥患者采用硝苯地平聯(lián)合小劑量阿司匹林的降壓治療方案,可以快速降低患者血壓水平,改善患者凝血功能,降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率,保障母嬰安全,值得臨床推廣。