分期手術(shù)、化療聯(lián)合孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的效果分析

蔣蕓

子宮內(nèi)膜癌是好發(fā)于絕經(jīng)后和圍絕經(jīng)期婦女的常見婦科惡性腫瘤，逐年增加的發(fā)病率，使得該病的死亡率居高不下，嚴(yán)重威脅了女性患者的生命健康[1]。手術(shù)是治療子宮內(nèi)膜癌的主要方式，近年來，快速發(fā)展的新型單通道腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)技術(shù)相較于傳統(tǒng)手術(shù)方式能將患者的創(chuàng)傷、疼痛和感染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低[2]。術(shù)后予以放療和化療還能夠一定程度鞏固手術(shù)治療的效果[3]。最近的研究發(fā)現(xiàn)在術(shù)后的輔助治療中聯(lián)合孕激素能夠?qū)ψ訉m內(nèi)膜癌的治療產(chǎn)生積極的影響[4]。但目前還沒有在子宮內(nèi)膜癌患者手術(shù)及化療后，聯(lián)合使用孕激素療效的文獻(xiàn)報(bào)道。為此，本研究旨在探討分期手術(shù)、化療聯(lián)合孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年12月韶關(guān)市第一人民醫(yī)院婦科收治的53例子宮內(nèi)膜癌患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[5]《國際權(quán)威子宮內(nèi)膜癌診治指南》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無手術(shù)禁忌證；（2）孕激素受體為陽性；（3）無使用孕激素的禁忌證；（4）無其他惡性腫瘤疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心、肝、肺、腎功能異常或其他生殖系統(tǒng)疾??；（2）復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌；（3）術(shù)后隨訪時(shí)間內(nèi)失去聯(lián)系，不能按時(shí)隨訪。按照手術(shù)治療后輔助治療方式的不同將患者分為對(duì)照組（26例）和觀察組（27例）。對(duì)照組年齡25～64歲，平均（52.75±4.65）歲；體質(zhì)量指數(shù) 20.62～29.36 kg/m2，平均（23.73±3.06）kg/m2；組織病理學(xué)類型：內(nèi)膜樣腺癌19例（73.08%），黏液性腺癌4例（15.38%），漿液性腺癌3例（11.54%）。觀察組年齡23～62歲，平均（50.68±5.02）歲；體質(zhì)量指數(shù)19.66～30.42 kg/m2，平均（23.65±4.18）kg/m2；組織病理學(xué)類型：內(nèi)膜樣腺癌21例（77.78%），黏液性腺癌3例（11.11%），漿液性腺癌3例（11.11%）。兩組年齡、BMI和組織病理學(xué)類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

根據(jù)兩組腫瘤臨床分期，對(duì)患者行腹腔鏡下子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)治療。待麻醉成功后，患者取截石位，成功導(dǎo)尿后，對(duì)腹部進(jìn)行消毒和鋪巾。在患者臍上1 cm處進(jìn)行穿刺，將氣腹針置入進(jìn)行充氣構(gòu)建氣腹壓力約15 mmHg，插入套筒，置入高清鏡頭。分別在臍水平雙側(cè)2 cm處和雙下腹部麥?zhǔn)宵c(diǎn)與其鏡像位置處用穿刺器穿刺，將腹腔鏡操作器械置入，采集腹水或使用200 ml生理鹽水沖洗，送標(biāo)本行細(xì)胞學(xué)檢查。在對(duì)腹腔和盆腔進(jìn)行探查定位后進(jìn)行手術(shù)操作，若患者為臨床Ⅰ、Ⅱ期，則行子宮加雙附件切除及盆腔淋巴結(jié)清掃。若患者為臨床Ⅲ期，則僅對(duì)腫瘤大小進(jìn)行縮小，為后續(xù)輔助治療做準(zhǔn)備。術(shù)畢對(duì)腹腔進(jìn)行沖洗，檢查無出血后，留置腹腔引流管，放氣關(guān)閉腹腔。術(shù)后均給予常規(guī)補(bǔ)液、抗感染等對(duì)癥治療措施。

術(shù)后觀察組和對(duì)照組均進(jìn)行輔助化療。化療方案選擇紫杉醇加順鉑。紫杉醇注射液（哈藥集團(tuán)生物工程；國藥準(zhǔn)字 H20059962 ；規(guī)格：5 ml∶100 mg）140 mg/（m2· 次 ），靜 脈 泵 入，3 h泵 注 完 畢。順鉑注射液（杭州民生藥業(yè)集團(tuán)；國藥準(zhǔn)字H20040812 ；規(guī)格：10 mg/支）50 mg/（m2·次），靜脈滴注。每次化療結(jié)束后，間隔4周進(jìn)行下次化療，總計(jì)進(jìn)行4個(gè)化療療程。

在以上基礎(chǔ)上，觀察組術(shù)后聯(lián)合孕激素治療。術(shù)后口服醋酸甲地孕酮分散片（浙江仙琚制藥公司；國藥準(zhǔn)字H20123089；規(guī)格：160 mg×10片），500 mg/次，2次/周，持續(xù)服用3個(gè)月。

兩組均治療完成后隨訪3年。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）近期療效：治療完成后隨訪半年，對(duì)患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。其中完全緩解為原發(fā)病灶消失，無新發(fā)癌變組織，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正常且無臨床癥狀；部分緩解為病理檢測(cè)顯示為不典型增生，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)正?；虿糠之惓＃瑹o臨床癥狀或部分癥狀緩解；無效為病理檢查顯示腫瘤存在，病變無好轉(zhuǎn)[6]。治療總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。（2）遠(yuǎn)期療效：治療完成后繼續(xù)隨訪3年，每半年定期隨訪1次，進(jìn)行盆腔檢查、陰道細(xì)胞學(xué)涂片、胸腹部CT等檢查。記錄患者復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、生存率。復(fù)發(fā)為近期療效評(píng)價(jià)為有效，在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤再次發(fā)生。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為隨訪過程中發(fā)現(xiàn)患者除原發(fā)病灶外出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包含淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究的數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組近期療效比較[例（%）]

2.2 兩組遠(yuǎn)期療效比較

隨訪3年，觀察組治療總有效患者的腫瘤復(fù)發(fā)率為4.35%（1/23），對(duì)照組治療總有效患者的腫瘤復(fù)發(fā)率為33.33%（5/15），觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.737，P＜0.05）。隨訪3年，觀察組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為0，低于對(duì)照組的23.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；隨訪3年，觀察組的生存率為92.59%，高于對(duì)照組的65.38%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組隨訪3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、生存率比較（%）

3 討論

在中國，子宮內(nèi)膜癌是繼宮頸癌后女性第二常見的生殖道惡性腫瘤。在過去的十年中，我國被診斷為子宮內(nèi)膜癌的女性人數(shù)顯著增加。肥胖、激素紊亂、月經(jīng)初潮時(shí)間提早和絕經(jīng)期延遲都被認(rèn)為可能是導(dǎo)致該病的危險(xiǎn)因素之一[7]。對(duì)于早期的子宮內(nèi)膜癌，病灶通常僅局限在子宮體內(nèi)，及時(shí)的根治性手術(shù)治療預(yù)后一般較好。除此之外，聯(lián)合使用放、化療和內(nèi)分泌治療等方式也能夠達(dá)到積極的治療效果。根據(jù)術(shù)后檢測(cè)的不同病理類型，可以選擇個(gè)性化的化療和放療方案。目前內(nèi)分泌治療還沒有廣泛應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的臨床治療[8]。但通過最近的一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)對(duì)術(shù)后患者聯(lián)合應(yīng)用孕激素治療，可能提供了一種治療子宮內(nèi)膜癌的新思路。

針對(duì)于子宮內(nèi)膜癌的激素依賴性，孕激素治療對(duì)于孕激素受體表達(dá)陽性的患者具有很高的治療價(jià)值[9]。除了傳統(tǒng)認(rèn)為的孕激素對(duì)雌激素的拮抗作用外，目前的研究還發(fā)現(xiàn)孕激素可能在基因水平、分子水平、細(xì)胞水平對(duì)子宮內(nèi)膜癌起治療作用。孕激素可以延緩DNA和RNA的復(fù)制，一定程度抑制腫瘤細(xì)胞的分裂[10]；通過調(diào)節(jié)非編碼RNA的表達(dá)量，間接調(diào)控下游靶基因的表達(dá)從而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的多種表型；孕激素直接誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞后可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、增加其凋亡速度[11]。

本研究中觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明分期手術(shù)、化療聯(lián)合孕激素治療可以更好地清除子宮內(nèi)膜癌原發(fā)腫瘤灶，具有更好的近期療效。其可能的原因是：大量的孕激素甲地孕酮既通過對(duì)垂體前葉的負(fù)反饋，還增強(qiáng)雌二醇-脫氧酶的活性，從而使雌激素水平顯著降低；還使細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體無法更新，抵消了雌激素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖效應(yīng)；高濃度的孕激素直接刺激腫瘤細(xì)胞，使其產(chǎn)生大量的凋亡[12]。因此，孕激素通過抑制子宮內(nèi)膜增生，以及對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接作用，對(duì)子宮內(nèi)膜癌具有更好的療效。

本研究中觀察組的腫瘤復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組，生存率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。說明分期手術(shù)、化療聯(lián)合孕激素的治療方案可以更好地減少子宮內(nèi)膜癌的復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率，延長患者的生存期，總體具有更好的遠(yuǎn)期療效。其可能的原因是：孕激素甲地孕酮的長時(shí)間應(yīng)用，可以對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力產(chǎn)生影響，從而改變了疾病的預(yù)后走向。研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)運(yùn)用孕激素可以通過介導(dǎo)長鏈非編碼RNA NEAT1來影響miRNA-146b-5p的表達(dá)量，從而對(duì)下游控制腫瘤細(xì)胞增殖能力的靶基因產(chǎn)生影響，降低了腫瘤細(xì)胞的增殖能力；尿激酶型纖溶酶原激活劑是一種在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)，并且與轉(zhuǎn)移、浸潤等表型相關(guān)的蛋白酶，孕激素能夠抑制其mRNA的表達(dá)水平，降低子宮內(nèi)膜癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生[13]。因此，術(shù)后聯(lián)合使用孕激素可以有效地控制術(shù)中沒有發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞，從而減少腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移概率，減少死亡的發(fā)生，對(duì)子宮內(nèi)膜癌有更好的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，分期手術(shù)、化療聯(lián)合孕激素治療子宮內(nèi)膜癌患者能夠提高治療總有效率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，延長患者生存時(shí)間，值得臨床應(yīng)用。