重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療子宮頸高危型人乳頭瘤病毒持續(xù)感染的效果

李娟 田甜 馮永波

高危型人乳頭瘤病毒（HPV）持續(xù)感染是子宮頸癌前病變的高危因子，若早期發(fā)現(xiàn)并治療可有效預(yù)防癌前病變甚至子宮頸癌的發(fā)生[1]。目前臨床常以重組人干擾素α-2b凝膠進(jìn)行治療，通過與干擾素受體結(jié)合，促進(jìn)抗病毒蛋白生成，抑制HPV病毒復(fù)制，從而達(dá)到促進(jìn)子宮頸病變恢復(fù)的作用，但該藥物可影響陰道微生態(tài)平衡，降低陰道免疫力，治療效果欠佳[2]。乳酸菌陰道膠囊作為微生態(tài)制劑，可將乳酸菌活菌導(dǎo)入子宮頸，誘導(dǎo)非致病性細(xì)菌增殖，可促進(jìn)陰道微生態(tài)環(huán)境恢復(fù)[3]。將其用于高危型HPV病毒持續(xù)感染患者可能會更有效，基于此，本研究旨在分析重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療子宮頸高危型HPV病毒持續(xù)感染患者的效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院2020年1月-2021年1月收治的91例子宮頸高危型HPV持續(xù)感染患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次經(jīng)病理學(xué)檢查確診為高危型HPV病毒持續(xù)感染，未經(jīng)治療6個月后再次檢查提示HPV呈陽性；（2）液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（TCT）提示無子宮頸上皮內(nèi)瘤變；（3）有性生活史；（4）1個月內(nèi)無抗HPV藥物治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于妊娠或哺乳期；（2）伴有生殖道腫瘤；（3）伴有心、肝、腎等重要器官器質(zhì)性病變；（4）失訪。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（n=45）和觀察組（n=46）。對照組年齡25～50歲，平均（34.57±3.12）歲；病程1～3年，平均（2.17±0.25）年；HPV感染分型：18型14例，16型11例，52型16例，混合感染4例。觀察組年齡22～45歲，平均（32.47±3.62）歲；病程10個月～3年，平均（1.98±0.35）年；HPV感染分型：18型15例，16型13例，52型14例，混合感染4例。兩組上述資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均予以基本藥物、飲食、健康知識教育等常規(guī)干預(yù)。

對照組予以重組人干擾素α-2b凝膠（兆科藥業(yè)；國藥準(zhǔn)字S20020079；規(guī)格：10萬IU/g，10 g/支）治療，月經(jīng)干凈3 d后，睡前清潔外陰，將凝膠滴滿推進(jìn)器上端，保持推進(jìn)器豎直向上，患者取自然平臥位，臀部墊高，利用婦科專用推進(jìn)器將重組人干擾素α-2b凝膠緩慢推入陰道穹隆部，1 g/次，隔日1次。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予乳酸菌陰道膠囊（西安正浩生物制藥；國藥準(zhǔn)字H10980293；規(guī)格0.25 g/粒）治療，于睡前清洗外陰后將藥物放入陰道穹隆部，1次/d，2粒/次。

兩組均持續(xù)治療6個月，治療期間均禁止陰道沖洗及性生活。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

觀察兩組臨床療效、炎癥因子水平、HPV轉(zhuǎn)陰率及陰道微生態(tài)恢復(fù)情況。

（1）臨床療效：治療后，HPV亞型檢測結(jié)果2次以上呈陰性，臨床癥狀完全消失為顯效；HPV亞型檢測結(jié)果1次呈陰性，癥狀部分消失為有效。（2）炎癥因子：治療前后，取患者子宮頸灌洗液，采用ELISA測定白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）及干擾素-γ（INF-γ）水平，IL-8正常值范圍為 8.1～21.3 μg/L；IL-12正常值范圍為4.2～24.3 μg/L；INF-γ 正常值范圍為 1.21～5.51 μg/L。（3）HPV轉(zhuǎn)陰率：觀察并記錄患者治療1、3及6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率。（4）陰道微生態(tài)：治療前后，取患者陰道分泌物，利用pH試紙測定pH值；進(jìn)行革蘭染色后，使用顯微鏡檢查陰道微生物，采用Nugent評分評估陰道微生態(tài)，總分10分，分值越低說明陰道微生態(tài)恢復(fù)情況越好[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效對比

治療后，觀察組總有效率為89.13%，高于對照組的66.67%（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.2 兩組治療前后炎癥因子水平對比

治療前，兩組IL-8、IL-12、INF-γ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組IL-8水平低于對照組，IL-12、INF-γ水平高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平對比[μg/L，（±s）]

表2 兩組治療前后炎癥因子水平對比[μg/L，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IL-8IL-12INF-γ治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 27.82±2.31 12.78±1.57* 2.23±0.78 13.87±2.18* 1.07±0.28 3.83±0.62*對照組（n=45） 27.17±2.49 15.13±2.02* 2.59±0.62 11.19±2.07* 1.02±0.27 2.69±0.51*t值 1.290 6.187 1.009 6.015 0.694 9.588 P值 0.200 ＜0.001 0.316 ＜0.001 0.490 ＜0.001

2.3 兩組治療1、3、6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率對比

觀察組治療1、3、6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為28.26%、58.70%、84.78%，均高于對照組的11.11%、24.44%、53.33%（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療1、3、6個月后HPV轉(zhuǎn)陰率對比[例（%）]

2.4 兩組治療前后陰道pH值、Nugent評分對比

治療前，兩組pH值、Nugent評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組pH值、Nugent評分均低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后陰道pH值、Nugent評分對比（±s）

表4 兩組治療前后陰道pH值、Nugent評分對比（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 pH值Nugent評分（分）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=46） 5.67±1.04 3.98±0.12*6.23±1.34 1.24±0.14*對照組（n=45） 5.45±0.99 4.22±0.13*6.27±1.31 2.31±0.46*t值 1.034 9.146 0.144 14.942 P 值 0.304 ＜0.001 0.886 ＜0.001

3 討論

高危型HPV病毒因不易被免疫系統(tǒng)清除，持續(xù)感染可發(fā)展為子宮頸癌。林麗等[6]在其研究中表明，積極治療HPV病毒持續(xù)感染對預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生具有重要意義。重組人干擾素α-2b凝膠是臨床常用治療方法，可結(jié)合于細(xì)胞表面特異性受體，抑制病毒活性，延緩腫瘤生成，控制疾病進(jìn)展。但該藥物為陰道干擾素，可影響陰道微生物群對宿主代謝和生態(tài)環(huán)境的藥物控制，降低藥物療效，不利于陰道微生態(tài)的改善[7]。乳酸菌陰道膠囊含有活乳酸菌成分，可對陰道酸堿平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)，重塑陰道免疫防御系統(tǒng)，改善陰道微生態(tài)?？赡軙浹a(bǔ)重組人干擾素α-2b凝膠的不足之處。

外界微生物入侵時，生殖道上皮細(xì)胞可分泌大量INF-γ、IL-12等具有殺傷作用的細(xì)胞因子，以促進(jìn)局部特異性細(xì)胞免疫的建立，從而防止IL-8等炎性因子大量釋放，有效抑制病原體生長，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)[8]。本研究中，觀察組總有效率（89.13%）高于對照組（66.67%），治療后觀察組IL-8水平低于對照組，IL-12、INF-γ水平高于對照組（P＜0.05），觀察組治療1、3、6個月后的HPV轉(zhuǎn)陰率分別為28.26%、58.70%、84.78%，均高于對照組的11.11%、24.44%、53.33%（P＜0.05），說明二者聯(lián)合可通過控制炎癥水平，增加HPV轉(zhuǎn)陰率，改善臨床癥狀。可能的原因是一方面重組人干擾素α-2b可作用于病變部位，促使其周邊正常組織細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白，阻斷病毒復(fù)制，具有廣譜抗病毒作用，而乳酸桿菌作為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，具有刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，激活系統(tǒng)免疫應(yīng)答的作用，二者聯(lián)合可使機(jī)體抗腫瘤活性增強(qiáng)，有效控制炎癥反應(yīng)，增加HPV陰性人數(shù)比例，從而提高臨床療效；另一方面重組人干擾素α-2b具有細(xì)胞吞噬功能，乳酸菌陰道膠囊可通過選擇性信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)IL-12、INF-γ表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，二者聯(lián)合可有效控制腫瘤內(nèi)部增殖，減少病菌生長，提高臨床療效，從而增加HPV轉(zhuǎn)陰率。這與王璐等[9]的研究結(jié)果一致（觀察組總有效率為82.69%，對照組總有效率為63.79%），支持本研究結(jié)果。

pH值是衡量女性陰道內(nèi)環(huán)境酸堿平衡的重要指標(biāo)，pH值＜4.5說明陰道內(nèi)環(huán)境呈酸性，對細(xì)菌生長繁殖具有抑制作用；Nugent評分是檢測陰道微生態(tài)的重要指標(biāo)[10]。本研究中，觀察組pH值、Nugent評分均低于對照組（P＜0.05），說明二者聯(lián)合可改善陰道微生態(tài)環(huán)境。可能的原因是首先乳酸桿菌是乳酸菌膠囊的有效成分，可使糖原分解產(chǎn)生乳酸、過氧化氫等多種生物因子，在酸性環(huán)境下可通過抑制細(xì)胞表面負(fù)電荷，使受體表面糖基脫落，充分暴露受體，抑制細(xì)菌生長繁殖，調(diào)節(jié)正常菌群共生比例，從而維持陰道微生態(tài)平衡；其次乳酸菌經(jīng)陰道服用，可保護(hù)陰道免受病原菌的黏附和入侵，以促進(jìn)陰道屏障的生成，維護(hù)微生態(tài)環(huán)境；最后重組人干擾素α-2b可對體內(nèi)孕激素和雌激素水平進(jìn)行調(diào)節(jié)，乳酸菌作為活菌制劑，可對陰道自凈進(jìn)行補(bǔ)充，降低陰道pH值，使陰道保持在平穩(wěn)的酸性環(huán)境內(nèi)，加速乳桿菌繁殖，促進(jìn)其數(shù)量功能的恢復(fù)，提高局部免疫力，二者聯(lián)合可進(jìn)一步恢復(fù)正常菌群，維持陰道生態(tài)穩(wěn)定[11-12]。

綜上所述，重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合乳酸菌陰道膠囊治療子宮頸高危型HPV病毒持續(xù)感染患者可通過提高臨床療效，增加HPV轉(zhuǎn)陰率，抑制炎癥反應(yīng)，從而有效改善陰道微生態(tài)。