當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果

黃興建

糖尿病是由多種因素引起的代謝性疾病，隨著社會(huì)老齡化不斷加劇，生活方式改變，其患病率呈逐年上升趨勢。糖尿病患者伴隨痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變（painful diabetic peripheral neuropathy，PDPN），可影響患者生活能力，對(duì)患者產(chǎn)生負(fù)面情緒，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁、失眠等精神問題[1]?，F(xiàn)階段，臨床針對(duì)PDPN以藥物控制為主。普瑞巴林是臨床常用的神經(jīng)系統(tǒng)藥物，雖有抗驚厥、抗焦慮、鎮(zhèn)痛的效果，但受多種因素影響，難以達(dá)到預(yù)期效果。近年來，隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)展，其獨(dú)特的辨證治療手段廣泛應(yīng)用于PDPN治療中，且取得理想的療效[2]。本研究選取62例PDPN患者，旨在探究當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林在臨床中的應(yīng)用效果及優(yōu)勢，以期為患者選擇合適的治療方案提供參考，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廈門市中醫(yī)院2020年1-12月收治的PDPN患者62例作為研究對(duì)象。中醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[3]《糖尿病周圍神經(jīng)病變中醫(yī)臨床診療指南（2016版）》中PDPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：肢痛，或隱痛、或刺痛，或冷痛，夜間或寒冷季節(jié)加重，得溫痛減，神疲懶言，腰膝乏力，畏寒怕冷，舌質(zhì)暗淡或有瘀點(diǎn)，苔白滑，脈沉緊。西醫(yī)診斷符合文獻(xiàn)[4]《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》中PDPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確糖尿病史；（2）確診糖尿病后出現(xiàn)神經(jīng)病變；（3）伴有明顯PDPN癥狀，如肢體持續(xù)灼痛，間斷刺痛、撕裂痛、電擊痛、痛覺過敏和痛覺超敏等。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）近期未接受針對(duì)性治療；（3）對(duì)本研究相關(guān)藥物無過敏反應(yīng)；（4）凝血功能正常；（5）四肢出現(xiàn)刺痛、麻木、灼痛、觸覺異常等感覺障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神疾病或智力缺陷；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）嚴(yán)重臟器功能異常；（4）嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥；（5）確診為惡性腫瘤；（6）酒精依賴性；（7）服用抗抑郁、抗癲癇藥物。依照就診序號(hào)采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組（n=31）和對(duì)照組（n=31）。觀察組男17例，女14例；年齡36～69歲，平均（52.75±6.95）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～26 kg/m2，平均（22.65±1.42）kg/m2；糖尿病病史5～17年，平均（11.67±2.37）年；PDPN病程3～12個(gè)月，平均（7.83±1.79）個(gè)月。對(duì)照組男15例，女16例；年齡37～70歲，平均（53.48±7.16）歲；BMI 19～27 kg/m2，平均（23.12±1.53）kg/m2；糖尿病病史6～18年，平均（12.18±2.26）年；PDPN病程4～13個(gè)月，平均（8.24±1.81）個(gè)月。兩組性別、年齡、BMI、糖尿病病史、PDPN病程等基線比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)的飲食、運(yùn)動(dòng)干預(yù)，并進(jìn)行血糖控制。

對(duì)照組給予普瑞巴林膠囊（寧波科爾康美諾華藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203641；規(guī)格：75 mg/粒）口服，1粒/次，2次/d。

觀察組采用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林膠囊治療。當(dāng)歸四逆湯藥方組成：當(dāng)歸12 g，桂枝10 g，白芍 10 g，細(xì)辛 3 g，通草 6 g，大棗 6 g，炙甘草 5 g。1劑/d，加水充分浸泡后煎煮2次，取藥汁400 ml，分早晚2次溫服。普瑞巴林膠囊用法用量同對(duì)照組。

兩組持續(xù)用藥 40 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）對(duì)比兩組治療效果。療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[5]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中擬定，治愈：癥狀消失；顯效：癥狀改善顯著，疼痛改善率≥50%；有效：癥狀好轉(zhuǎn)，疼痛改善率≥10%；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或癥狀加重。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）采用肌電誘發(fā)電位儀（尼高力；VikingQuest）檢測兩組治療后正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV），正常值均不低于40 m/s。（3）采集兩組治療前后晨起空腹外周靜脈血，離心 10 min（3 000 r/min）取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測兩組治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平，TNF-α正常值≤8.1 pg/ml，IL-6正常值≤6.9 pg/ml。（4）采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估兩組治療前后疼痛程度，分為無（0分）、輕度（1～3分）、中度（4～6分）、重度（7～10分），分?jǐn)?shù)越高疼痛程度越嚴(yán)重。采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)估兩組治療前后睡眠質(zhì)量。包含18個(gè)條目，共21分，評(píng)分越低表示睡眠質(zhì)量越好。（5）對(duì)比兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括頭暈、嗜睡、水腫等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料以Ridit檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)K-S檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組內(nèi)比較行配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

觀察組總有效率90.32%（28/31），顯著高于對(duì)照組的67.74%（21/31），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組總有效率比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后神經(jīng)功能傳導(dǎo)速度比較

治療前，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)的MNCY、SNCY比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、尺神經(jīng)的MNCY、SNCY均快于治療前，且觀察組快于對(duì)照組（P＜0.05），見表 2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能傳導(dǎo)速度比較[m/s，（±s）]

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能傳導(dǎo)速度比較[m/s，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

時(shí)間 組別 MNCV SNCV正中神經(jīng) 腓總神經(jīng) 尺神經(jīng) 正中神經(jīng) 腓總神經(jīng) 尺神經(jīng)治療前 觀察組（n=31） 42.16±3.68 36.23±2.83 33.52±3.87 35.09±3.12 30.36±3.14 34.75±2.97對(duì)照組（n=31） 41.95±3.64 35.49±2.74 32.68±3.74 34.83±3.08 30.82±2.87 33.82±3.25 t值 0.226 1.046 0.869 0.330 0.602 1.176 P值 0.821 0.296 0.388 0.742 0.547 0.244治療后 觀察組（n=31） 49.74±3.72* 42.26±2.76* 45.37±3.72* 39.42±3.24* 35.73±2.95* 38.96±3.41*對(duì)照組（n=31） 46.26±3.65* 39.57±2.71* 36.51±3.49* 37.15±2.93* 32.69±2.94* 36.27±3.43*t值 3.718 3.872 9.562 2.893 4.064 3.096 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.005 ＜0.001 0.003

2.3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)介質(zhì)比較

治療前，兩組血清TNF-α、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清TNF-α、IL-6水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)介質(zhì)比較[pg/ml，（±s）]

表3 兩組治療前后炎癥反應(yīng)介質(zhì)比較[pg/ml，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 TNF-αIL-6治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=31） 9.13±1.57 5.36±1.12*8.43±1.67 4.21±1.05*對(duì)照組（n=31） 9.42±1.63 7.27±1.09*8.52±1.72 6.15±1.07*t值 0.713 6.804 0.209 7.205 P 值 0.476 ＜0.001 0.834 ＜0.001

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組頭暈1例，嗜睡1例，水腫1例，共3例，發(fā)生率為9.68%（3/31）；對(duì)照組頭暈1例，口苦1例，口干2例，水腫1例，共5例，發(fā)生率為16.13%（5/31）；兩組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.144，P=0.706）。

2.5 兩組治療前后VAS、PSQI評(píng)分比較

治療前，兩組VAS、PSQI評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組VAS、PSQI評(píng)分均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后VAS、PSQI評(píng)分比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前后VAS、PSQI評(píng)分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 VAS評(píng)分PSQI評(píng)分治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=31） 8.12±1.02 1.86±0.89*16.83±2.15 5.63±1.26*對(duì)照組（n=31） 7.92±1.05 4.58±0.93*17.02±2.21 9.37±1.85*t值 0.685 11.764 0.343 9.303 P 值 0.496 ＜0.001 0.731 ＜0.001

3 討論

PDPN是臨床常見的糖尿病并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，多與遺傳因素、氧化應(yīng)激、代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)等因素密切相關(guān)。臨床主要表現(xiàn)為疼痛或感覺異常，多見于下肢。PDPN以糖代謝紊亂為發(fā)病基礎(chǔ)，改變神經(jīng)元傳導(dǎo)，導(dǎo)致患者自發(fā)或夸大性疼痛[6-7]。目前，臨床尚無研究證實(shí)PDPN能增加患者死亡率，但重度疼痛可導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加已有明確結(jié)論，其原因在于止痛藥過量服用、抑郁引發(fā)自殺行為。早期接受有效治療，對(duì)改善PDPN預(yù)后有重要意義。普瑞巴林作為鈣通道調(diào)節(jié)劑，有鎮(zhèn)痛、抗癲癇、抗焦慮作用。普瑞巴林能降低Ca2+內(nèi)流，通過抑制谷氨酸鹽、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等神經(jīng)興奮物質(zhì)釋放，抑制神經(jīng)元過度興奮，進(jìn)而達(dá)到緩解或控制疼痛的目的。但長期用藥以導(dǎo)致患者出現(xiàn)耐受性差、成癮性，且不良反應(yīng)較多，因此，臨床針對(duì)PDPN往往采取多種方式聯(lián)合治療。

傳統(tǒng)中醫(yī)將PDPN歸于“消渴痹證”“脈痹”“痿證”等范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病及脾、肝、腎，本為氣虛血虧，標(biāo)為血瘀絡(luò)阻[8]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為消渴久之，損傷氣陰，陰陽失衡，氣虛無力行血，血停成瘀，壅阻經(jīng)絡(luò)；寒凝或陰虛傷陽，陽虛血滯，氣血虧虛不及四肢，筋脈肌肉失滋養(yǎng)可發(fā)本病。以行氣活血，祛瘀通絡(luò)，溫經(jīng)散寒為治則。當(dāng)歸四逆湯出自《傷寒論》中“手足厥寒，脈細(xì)欲絕者，當(dāng)歸四逆湯主之”，是治療陽虛寒凝證的經(jīng)典方，由多種中藥組成[9]。其方中當(dāng)歸、桂枝為君藥，其中當(dāng)歸為補(bǔ)血藥，可活血養(yǎng)血、通經(jīng)止痛，桂枝為解表藥，可助陽化氣、溫經(jīng)散寒；白芍輔助當(dāng)歸補(bǔ)益養(yǎng)血，細(xì)辛輔助桂枝散寒解表、溫通經(jīng)脈，同為臣藥；通草、大棗為佐藥，通草性微寒味甘，通氣利尿之功效；大棗具益氣生津、養(yǎng)血安神之用，可防止桂枝、細(xì)辛損傷陰血；炙甘草為使藥，可補(bǔ)脾和胃、調(diào)和藥性；諸藥合用，共奏活血通絡(luò)、溫經(jīng)散寒之功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)的MNCY、SNCY快于對(duì)照組，VAS評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05）?？梢姰?dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林治療PDPN效果顯著，能減輕患者疼痛程度，改善神經(jīng)功能，提高睡眠質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，當(dāng)歸能減緩血小板聚集，抑制血栓形成，促進(jìn)造血功能，有抗氧化、清除自由基作用；桂枝能增加血流量，有降血糖、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，且能保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)；白芍能抗炎鎮(zhèn)痛，改善血流動(dòng)力學(xué)，可防止缺血再灌注損傷，有擴(kuò)血管、保護(hù)神經(jīng)作用；細(xì)辛能增強(qiáng)脂質(zhì)代謝，有消炎鎮(zhèn)痛、解熱作用[10-11]。

既往研究顯示，炎癥反應(yīng)介質(zhì)在PDPN發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其中TNF-α是機(jī)體中常見的促炎因子，可直接參與損傷神經(jīng)，其免疫應(yīng)答越高，越容易釋放TNF-α，加劇感覺神經(jīng)損傷，導(dǎo)致疼痛加?。籌L-6作為炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，是評(píng)估炎癥反應(yīng)程度的重要指標(biāo)[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組（P＜0.05），可見當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林治療PDPN患者可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)程度，利于機(jī)體恢復(fù)。本研究還發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林能提高PDPN患者的睡眠質(zhì)量，且安全性較好。

綜上所述，對(duì)PDPN患者采用當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合普瑞巴林治療能減輕炎癥反應(yīng)狀態(tài)，緩解患者疼痛程度，改善患者神經(jīng)功能，提高睡眠質(zhì)量，且安全性較好，臨床有較高應(yīng)用價(jià)值。