經(jīng)顱交流電刺激聯(lián)合抗抑郁藥對抑郁發(fā)作的療效及安全性

羅 炯 孫叢叢 潘偉剛 王 丹 史曉寧 王 茜 金文青 梁立榮 楊春林 馬 辛 任艷萍*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院精神科 精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室&國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100088；2.首都醫(yī)科大學(xué)人腦保護(hù)高精尖創(chuàng)新中心，北京 100069；3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院 北京市呼吸疾病研究所臨床流行病學(xué)研究室，北京 100020)

抑郁障礙是常見的重性精神障礙，北京市抑郁癥患病率為6.87%[1]，目前全球患者約3億多，它降低患者的生活質(zhì)量，帶來沉重的社會負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibition，SSRI)作為一線抗抑郁藥物在臨床中廣泛應(yīng)用，然而有報道[4]顯示50%～60%的患者無法獲得足夠的治療效果，其中一些患者可能也會出現(xiàn)不良反應(yīng)，且可能有依賴性和治療延遲，亟需新的治療方法。經(jīng)顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)是一種低強度的非侵入性經(jīng)顱電刺激方法，通過影響大腦神經(jīng)細(xì)胞的同步化和去同步化來調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性和自發(fā)腦電活動，從而影響大腦功能[5]。既往初步研究[6]顯示，單獨應(yīng)用tACS對抑郁有一定治療效果且安全性高，對孕期抑郁發(fā)作也有一定的效果[7]。γ頻率的tACS可改善抑郁癥患者的情緒癥狀和認(rèn)知功能[8]。但關(guān)于tACS聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁發(fā)作的治療效果及安全性相關(guān)報道較少。

本研究采用隨機雙盲對照研究，對tACS聯(lián)合抗抑郁藥治療抑郁發(fā)作的治療效果和安全性進(jìn)行研究，為tACS治療抑郁發(fā)作的臨床資料提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2017年7月到2018年6月就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院的抑郁發(fā)作患者62例，在組間基本特征匹配的原則下，分配到治療組(真刺激組)和對照組(偽刺激組)。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲，男女均可；②符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；③漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton Depression Scale-17 Item，HAMD-17)評分≥17分，且HAMD-17條目1(抑郁情緒)評分≥2分，條目3(自殺)<3分；④1個月內(nèi)未接受未接受電休克治療、經(jīng)顱磁刺激治療等物理治療；⑤入組后給予SSRI類藥物(舍曲林、西酞普蘭、艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟伏沙明、氟西汀)治療，劑量由臨床醫(yī)生根據(jù)患者病情調(diào)整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女、近期計劃懷孕者；②體內(nèi)植入電子刺激器者；③患有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的器質(zhì)性疾病者和軀體疾病者；④物質(zhì)濫用/依賴者；⑤有自殺傾向者；⑥腦電圖有棘慢波者。

本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[倫理編號為：(2017)臨審第(14)號-201748FS-2]，受試者或其監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

1.2 分組方法

采用SAS軟件產(chǎn)生隨機序列，編制成隨機分配表，放入密封、不透光的信封中。根據(jù)入組受試對象的先后順序，遵照隨機分配表并結(jié)合組間基本特征匹配的原則，將患者按照1∶1的比例分別納入治療組和對照組。

1.3 tACS的干預(yù)方法

采用美國Nexalin公司生產(chǎn)的tACS治療儀治療。治療部位為3個，根據(jù)國際10-20腦電系統(tǒng)定位法，1個電極安放在前額葉(Fp1、Fpz、Fp2區(qū)域，電極片大小為4.45 cm×9.53 cm)，另2個電極分別放在左、右側(cè)乳突各1個(電極片大小為3.18 cm×3.81 cm)。治療參數(shù)為每日1次，每次40 min，共4周20次。治療組采用真刺激儀治療，對照組采用偽刺激儀治療。偽治療儀器不發(fā)出電流，故不會對大腦皮質(zhì)產(chǎn)生刺激。偽刺激儀除了不發(fā)出電流外，外觀、按鈕、電極、質(zhì)量等在患者感官上與真刺激儀完全相同。tACS治療操作由經(jīng)過培訓(xùn)合格的專職治療護(hù)士進(jìn)行。臨床癥狀評估者及受試者對治療方式分組均不知曉。在治療期間，患者合并使用SSRI，出現(xiàn)睡眠問題可合用非苯二氮卓類催眠藥物改善睡眠，禁用其他類精神藥物。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)治療效果評估：采用HAMD-17和漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)評定臨床癥狀。評定時間為基線、治療4周末、隨訪8周末。療效評估指標(biāo)為HAMD-17減分率，減分率=(基線評分-治療后評分)/基線評分×100%。

(2)安全性評估：采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)及開放式記錄收集不良反應(yīng)。記錄不良反應(yīng)時同時收集與tACS治療的相關(guān)性、持續(xù)時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療組和對照組一般人口學(xué)資料和臨床特征比較

納入62例患者，其中治療組和對照組各31例。治療組中，3例患者自愿放棄未能完成治療，共28例完成治療；對照組中，2例患者自愿放棄未能完成治療，共29例完成治療。治療組和對照組社會人口學(xué)資料和臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 治療組和對照組人口學(xué)資料和臨床特征比較

2.2 兩組治療前后HAMD-17和 HAMA評分比較

采用重復(fù)測量方差分析對治療組和對照組在基線、治療4周末、隨訪8周末時HAMD-17和HAMA的評分進(jìn)行比較。結(jié)果顯示：兩組HAMD-17總分均隨治療及隨訪時間的延長逐漸降低(P時間<0.05)，治療組降低幅度大于對照組(P組間<0.05)，且隨觀察時間的延長治療的效應(yīng)增大(P交互<0.05)。兩組HAMA總分均隨治療及隨訪時間的延長逐漸降低(P時間<0.05)，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P組間>0.05)，詳見表2。

表2 治療組和對照組治療前后HAMD-17和 HAMA評分的重復(fù)測量方差分析

2.3 兩組治療前后HAMD-17減分率比較

治療組和對照組第4周末HAMD-17的減分率分別為74.29%±8.40%vs32.54%±13.30%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)；第8周末HAMD-17的減分率分別為81.00%±10.68%vs40.27%±12.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，詳見表3。

表3 治療組和對照組治療前后HAMD-17減分率比較

2.4 不良反應(yīng)

在治療期間無死亡發(fā)生，無神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。生命體征無顯著變化。試驗組2例患者出現(xiàn)心慌，1例患者出現(xiàn)耳鳴，均為輕度，休息后次日緩解，繼續(xù)完成治療。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，20次tACS合并抗抑郁藥物治療抑郁發(fā)作有增效作用，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有一過性心慌、耳鳴等輕微反應(yīng)，安全性高。

既往研究[10]表明，抗抑郁藥物治療抑郁癥的有效率為56%左右。本研究顯示，抑郁癥患者經(jīng)過連續(xù)4周20次的tACS干預(yù)，有效率可達(dá)到100%，且這種作用可持續(xù)到治療停止后4周，提示tACS作為治療抑郁發(fā)作的抗抑郁藥物輔助治療手段，對早期減輕抑郁程度效果明顯，且停止tACS治療后，干預(yù)組與對照組相比，對抑郁程度的改善作用持續(xù)存在，可到第8周末，這與既往另一小樣本的研究[6]結(jié)果一致。

目前關(guān)于tACS抗抑郁的機制研究報道較少。與經(jīng)顱直流電刺激和經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)控治療技術(shù)相似，治療部位及治療頻率等治療參數(shù)與治療效果及治療機制有關(guān)。在治療機制方面，推測tACS的抗抑郁作用與對神經(jīng)遞質(zhì)的改變有關(guān)。5-羥色胺是抑郁癥發(fā)生機制的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一[11-12]，有研究[11-13]表明，頻率為77.5 Hz、治療部位為前額和乳突區(qū)域的tACS刺激可改變腦脊液、腦干、下丘腦和皮質(zhì)中的β-內(nèi)啡肽和神經(jīng)遞質(zhì)(包括血清素/5-羥色胺)濃度，具有鎮(zhèn)痛作用，故推測腦脊液中的5-羥色胺濃度以及其他神經(jīng)遞質(zhì)濃度的增高是tACS抗抑郁作用的基礎(chǔ)。

在安全性方面，tACS與抗抑郁劑合用發(fā)生3例心慌、耳鳴的不良反應(yīng)，未發(fā)生其他不良反應(yīng)。與經(jīng)顱直流電刺激及經(jīng)顱磁刺激治療相比，tACS并發(fā)的不良反應(yīng)較少[14]，特別是涉及皮膚感覺系統(tǒng)體驗較少[15]，安全性更高，具有明顯優(yōu)勢，是抑郁癥合并治療的新選擇。

本研究不足之處一是樣本量較小，二是隨訪時間較短。未來需要大規(guī)模、隨訪時間更長的研究來進(jìn)一步驗證治療效果和安全性。此外，tACS抗抑郁的機制需要研究，在將來的研究中，建議結(jié)合生物化學(xué)、電生理、影像學(xué)等基礎(chǔ)研究技術(shù)探討tACS抗抑郁的機制。

綜上所述，本研究顯示，77.5 Hz 的tACS聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁發(fā)作能增強療效，不良反應(yīng)輕微且為一過性?？紤]到抗抑郁藥物起效的滯后性以及藥物之間的相互作用，tACS可聯(lián)合抗抑郁藥物使用從而增加抗抑郁藥物療效，是抑郁癥治療方案的新選擇。該技術(shù)是一種有效的干預(yù)抑郁癥的非藥物治療手段，豐富了已有的物理治療方法。但鑒于本研究樣本量較小，將來仍需進(jìn)一步大樣本研究來驗證。