急性心肌梗死患者D二聚體質(zhì)量濃度與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系

蘇 文 李虹偉，2 陳 暉 李衛(wèi)萍，2*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050；2.代謝紊亂相關(guān)心血管疾病北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100050)

D二聚體(D-dimer)是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶降解的產(chǎn)物，對體內(nèi)血栓的形成具有很好的判斷價(jià)值，目前被廣泛應(yīng)用于肺栓塞及靜脈血栓疾病的臨床診斷，而研究[1-2]顯示急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者在發(fā)病早期可檢測到外周血D-dimer質(zhì)量濃度升高，且D-dimer在AMI病理過程中形成和釋放速度比心臟肌鈣蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)等其他心臟標(biāo)志物更快。AMI的發(fā)病機(jī)制為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂繼發(fā)急性血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈阻塞和心肌缺血，因此D-dimer作為凝血與纖溶過程的重要產(chǎn)物，有可能會對AMI的發(fā)病和預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。近期有研究[3-4]評估發(fā)現(xiàn)入院D-dimer濃度可在一定程度上預(yù)測ST段抬高型心肌梗死患者的短期預(yù)后，但關(guān)于D-dimer質(zhì)量濃度與AMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系尚不明確。本研究主要目的是探討AMI患者D-dimer質(zhì)量濃度與病情嚴(yán)重程度和遠(yuǎn)期心源性死亡的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心內(nèi)科2013年1月至2020年1月，依據(jù)《第四版心肌梗死通用定義》[5]明確AMI診斷并收治的AMI患者4 298例。排除不能獲得入院時(shí)D-dimer指標(biāo)、合并肺栓塞、下肢靜脈血栓患者共308例后，共納入患者3 990人，其中ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction，STEMI)患者有1 967例，非ST段抬高型心肌梗死有2 023例。根據(jù)患者入院24 h以內(nèi)的D-dimer質(zhì)量濃度分為3組：D-dimer≤0.50 mg/L(n=1 593)、D-dimer 0.51～0.80 mg/L(n=1 089)、D-dimer≥0.81 mg/L(n=1 308)，本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會審批，倫理學(xué)審批號：2019-P2-068-01。

1.2 臨床資料收集

內(nèi)容包括患者的人口學(xué)資料、既往病史、冠狀動脈造影情況、出院用藥、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)等，其中D-dimer 化驗(yàn)采用患者入院即刻血標(biāo)本，cTnI、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)選取住院期間監(jiān)測結(jié)果的峰值，其他化驗(yàn)數(shù)據(jù)均為入院24 h內(nèi)獲得的血標(biāo)本結(jié)果。采用法國STA 全自動血凝分析儀檢測血漿D-dimer質(zhì)量濃度，(參考范圍為0～1.5 mg/L)。

1.3 隨訪

所有患者出院后均每月進(jìn)行隨訪，以電話或門診隨訪方式記錄患者的重要心血管事件、是否死亡及死亡原因(心源性或非心源性死亡)，平均隨訪時(shí)間為2.1(1.0～4.0)年，共357例患者失訪，失訪率8.9%。本研究終點(diǎn)為隨訪過程中患者發(fā)生心源性死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，本研究中計(jì)量資料不滿足正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間中位數(shù)比較采用多個(gè)獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間率比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，評估D-dimer對心源性死亡的影響。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者基線特征比較

3組患者的基線及臨床資料對比見表1。D-dimer≥0.81 mg/L組患者年齡較大、女性居多、體質(zhì)量指數(shù)較低，既往高血壓、糖尿病比例較高，入院時(shí)正在吸煙者比例較低，入院心率偏快，三支病變較為多見，接受經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療比例較低，出院時(shí)服用抗血小板藥物、β受體阻滯劑、腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑、他汀類藥物比例均較低。從化驗(yàn)檢查指標(biāo)看，D-dimer≥0.81 mg/L組患者血紅蛋白偏低、血小板偏低、腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)偏低、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)偏高、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)偏低，NT-proBNP峰值及左室射血分?jǐn)?shù)<50%患者比例明顯升高。以上指標(biāo)組間比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 根據(jù)D二聚體質(zhì)量濃度分組比較各組患者基線資料

2.2 D-dimer質(zhì)量濃度對AMI患者預(yù)后的影響

在隨訪過程中，3 990位患者共發(fā)生347例心源性死亡終點(diǎn)事件，其中，D-dimer≤0.50 mg/L有36例(2.3%)；D-dimer 0.51～0.80 mg/L組有66例(6.1%)；而D-dimer≥0.81 mg/L組有245例(18.7%)。D-dimer≥0.81 mg/L組患者心源性病死率明顯高于其他兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見圖1。用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析，在校正相關(guān)協(xié)變量(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、陳舊心梗史、高血壓史、糖尿病史、吸煙、STEMI診斷、三支病變、PCI治療、出院用藥、eGFR、HbA1c、LDL-C)后，D-dimer仍是AMI患者發(fā)生心源性死亡事件的獨(dú)立預(yù)測因子(HR=1.71，95%CI：1.34～2.18，P<0.001)，即D-dimer每升高1 mg/L，AMI患者遠(yuǎn)期心源性死亡事件發(fā)生率升高71%。除D-dimer外，患者的年齡、STEMI診斷、抗血小板藥物的應(yīng)用、eGFR也與AMI患者遠(yuǎn)期心源性死亡獨(dú)立相關(guān)(圖2)。

圖1 AMI患者心源性病死率

圖2 AMI患者發(fā)生心源性死亡事件的預(yù)測因子分析

3 討論

D-dimer質(zhì)量濃度升高是體內(nèi)高凝狀態(tài)及血栓形成的標(biāo)志，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中存在組織因子，不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致組織因子與循環(huán)血液接觸，激活凝血系統(tǒng)引起冠狀動脈內(nèi)血栓急性形成，之后纖溶系統(tǒng)激活，降解交聯(lián)纖維蛋白，產(chǎn)生D-dimer等產(chǎn)物[6]。研究[2，7]表明，AMI患者的D-dimer濃度顯著高于對照組，可用于AMI的早期鑒別診斷，利用D-dimer對傳統(tǒng)胸痛評分系統(tǒng)進(jìn)行改良更加有利于AMI的早期診斷。但D-dimer的價(jià)值不僅限于對AMI發(fā)病時(shí)冠狀動脈內(nèi)急性血栓形成過程的反映，既往研究[8-10]發(fā)現(xiàn)血漿D-dimer濃度也能夠預(yù)測穩(wěn)定性冠狀動脈疾病患者的心血管事件和全因死亡，并能在一定程度上提示冠心病患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度，以及預(yù)測患者PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生[11-12]，以上研究結(jié)果說明D-dimer可能參與了冠狀動脈內(nèi)病變發(fā)生和進(jìn)展的全過程。

本研究中AMI患者基線D-dimer質(zhì)量濃度升高與遠(yuǎn)期不良預(yù)后之間的相關(guān)性，一方面可能是由于D-dimer質(zhì)量濃度升高是AMI患者病情較重、血栓負(fù)荷較高的一個(gè)標(biāo)志，本研究結(jié)果顯示D-dimer≥0.81 mg/L組患者老年女性比例較高，既往合并癥較多，3支病變較為多見，住院期間eGFR較低，NT-proBNP峰值明顯升高，左室射血分?jǐn)?shù)<50%患者比例明顯升高，且患者年齡、既往合并高血壓、糖尿病比例、冠狀動脈三支病變比例、NT-proBNP峰值及左室射血分?jǐn)?shù)<50%比例的變化趨勢均為隨著D-dimer質(zhì)量濃度升高而逐漸升高，以上反映了基線D-dimer質(zhì)量濃度升高的AMI患者本身體質(zhì)較弱、病情較重，在急性冠狀動脈內(nèi)血栓高負(fù)荷狀態(tài)下，患者的心肌梗死面積會更大、心功能更差[13-14]，從而導(dǎo)致更高的心源性死亡發(fā)生率。另一方面也可能與D-dimer在冠狀動脈內(nèi)病變進(jìn)展過程中發(fā)揮病理作用有關(guān)，同時(shí)微血栓引起的微循環(huán)障礙也可能會逐漸加重患者的心肌缺血，因而引起患者預(yù)后不佳。未來需要更深入的研究來探索D-dimer升高與AMI患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后之間是否存在因果關(guān)系。

研究[15]顯示，AMI患者在PCI術(shù)后如D-dimer超過0.5 mg/L則意味著全因死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，并推測患者臨床結(jié)局的改變可能與PCI術(shù)后血栓形成相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)無論是否行PCI治療，基線D-dimer質(zhì)量濃度都會增加AMI患者遠(yuǎn)期心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步拓寬了D-dimer的臨床應(yīng)用價(jià)值。由于D-dimer是一項(xiàng)經(jīng)濟(jì)、易得的指標(biāo)，在AMI患者入院早期如發(fā)現(xiàn)D-dimer升高，則提示臨床醫(yī)生可能需要強(qiáng)化患者的抗栓治療方案以及優(yōu)化其他冠狀動脈粥樣硬化性心臟病二級預(yù)防治療，加強(qiáng)隨訪監(jiān)測，警惕患者相對較高的血栓負(fù)荷以及遠(yuǎn)期心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定局限性：第一，作為一項(xiàng)單中心的研究，研究結(jié)果可能會受到一些混雜因素的影響。第二，本研究只分析入院的基線D-dimer質(zhì)量濃度，無法獲得該指標(biāo)在不同時(shí)間點(diǎn)的動態(tài)變化數(shù)據(jù)，可能會在一定程度上影響對于D-dimer臨床價(jià)值的準(zhǔn)確評估。第三，本研究中觀察對象時(shí)間跨度大，隨訪時(shí)間不一，對研究結(jié)果可能會產(chǎn)生影響。

綜上，D-dimer質(zhì)量濃度能夠反映AMI患者病情的嚴(yán)重程度，且D-dimer質(zhì)量濃度升高可在一定程度上預(yù)測AMI患者遠(yuǎn)期心源性死亡事件發(fā)生率升高。