冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者可溶性高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物受體與腎功能的相關(guān)性分析

陳 璐 郭新穎 劉 建 杜鳳和 郭彩霞*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院心血管中心，北京 100730；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院老年科，北京 100070)

我國(guó)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)患病率和病死率逐年上升[1]，在冠心病發(fā)病過(guò)程中會(huì)伴有腎損害甚至腎功能下降，一旦合并腎功能下降預(yù)后更差。目前，傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素如高血壓、高血糖、高血脂等已被證實(shí)在即使沒(méi)有腎臟基礎(chǔ)疾病的情況下也與腎損害發(fā)生相關(guān)[2]。而研究[3-4]顯示可溶性高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)可以通過(guò)減輕炎性反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能障礙等途徑防止心血管疾病進(jìn)展，且在高血壓、糖尿病患者中與腎功能下降相關(guān)，但在冠心病患者中與腎功能下降的相關(guān)性未見(jiàn)報(bào)道。本研究旨在通過(guò)檢測(cè)并分析冠心病患者血漿sRAGE和腎功能指標(biāo)的相關(guān)性，在腎功能正常及腎功能下降人群中探討sRAGE差異，為后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年5月至12月行冠狀動(dòng)脈造影的確診冠心病患者170例為研究對(duì)象，根據(jù)估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，其中eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2為病例組(腎功能下降組)，eGFR≥90 mL·min-1·1.73 m-2為對(duì)照組(腎功能正常組)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬診冠心病接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)；②年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的肝、腎功能不全；②急、慢性感染性疾?。虎蹛盒阅[瘤；④具有血流動(dòng)力學(xué)障礙的嚴(yán)重瓣膜??；⑤伴隨骨髓造血障礙或凝血功能障礙。冠心病定義為至少存在1支主要冠狀動(dòng)脈血管狹窄或其分支≥50%。心肌梗死定義參考我國(guó)《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[6]和《非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[7]。本研究經(jīng)入組患者所在醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并批準(zhǔn)(倫理學(xué)審批號(hào)：KY 2018-101-02)，且所有納入研究對(duì)象均已簽署書(shū)面知情同意書(shū)。

1.2 基線資料收集

內(nèi)容包括入組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，既往病史，生命體征，輔助檢查如血糖、血肌酐(serum creatinine，SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血紅蛋白、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、總蛋白、白蛋白、尿紅細(xì)胞、尿白細(xì)胞、尿蛋白、尿葡萄糖等。eGFR采用慢性腎臟病流行病學(xué)協(xié)作(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI)公式計(jì)算。

1.3 臨床檢測(cè)

(1)血漿sRAGE測(cè)定：對(duì)于入組患者在行冠狀動(dòng)脈造影檢查前采集空腹血2 mL于抗凝管中，以3 000 r/min離心10 min，吸出上層血漿置于-80 ℃冰箱保存集中待測(cè)，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測(cè)血漿sRAGE濃度，sRAGE ELISA試劑盒購(gòu)自美國(guó)Aviscera Bioscience公司。

(2)冠狀動(dòng)脈造影：采用Judkin’s法，多體位左、右冠狀動(dòng)脈造影，分別由2位心內(nèi)科介入治療專家共同判斷病變血管的狹窄程度。以上有任何2位專家評(píng)判結(jié)果不一致者交由第3位相關(guān)專家判讀。

(3)冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度：以SYNTAX評(píng)分評(píng)估，訪問(wèn)http://www.syntaxscore.com并計(jì)算得分。SYNTAX評(píng)分越高提示冠狀動(dòng)脈病變?cè)絿?yán)重。每例患者的積分為所有病變積分的總和[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組患者基線資料

本研究共納入冠心病患者170例。入組患者基本信息、既往病史、冠心病類型、生命體征、輔助檢查結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 入組患者基本資料

2.2 冠心病患者sRAGE與腎功能的相關(guān)性分析

將冠心病患者sRAGE與腎功能指標(biāo)如SCr、BUN、eGFR行相關(guān)性分析，sRAGE與SCr呈正相關(guān)(r=0.152，P=0.048)、sRAGE與BUN呈正相關(guān)(r=0.160，P=0.038)，sRAGE與eGFR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.185，P=0.016)，詳見(jiàn)圖1。

2.3 腎功能下降組與腎功能正常組基線資料比較

將冠心病患者根據(jù)腎功能不同分為腎功能正常組(109例)與腎功能下降組(61例)。與腎功能正常組相比，腎功能下降組年齡更高，體質(zhì)量、身高、舒張壓、血紅蛋白、白蛋白更低，年齡>55歲比例更高，男性比例更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

2.4 腎功能下降組與腎功能正常組sRAGE和腎功能水平比較

與腎功能正常組相比，腎功能下降組血漿sRAGE、SCr、BUN濃度更高，尿潛血陽(yáng)性比例更高，eGFR更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與腎功能正常組相比，腎功能下降組尿白細(xì)胞陽(yáng)性比例更高，尿蛋白、尿糖陽(yáng)性比例更低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 腎功能正常組及腎功能下降組患者臨床特征比較

2.5 冠心病患者腎功能下降的單因素分析

以腎功能下降作為因變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，性別、年齡、年齡>55歲、體質(zhì)量、身高、SYNTAX評(píng)分、舒張壓、血紅蛋白、白蛋白、SCr、BUN和sRAGE為冠心病患者腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)(P<0.05)，詳見(jiàn)表3。

2.6 冠心病患者腎功能下降的多因素分析

以sRAGE、SCr、性別、是否年齡>55歲、血紅蛋白、白蛋白為自變量，腎功能下降作為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，sRAGE(OR=2.954, 95%CI: 1.030～8.474,P=0.044)、SCr(OR=1.303, 95%CI: 1.185～1.433,P<0.001)、男性(OR=0.011, 95%CI: 0.001～0.104,P<0.001)和年齡>55歲(OR=12.279, 95%CI: 1.511～99.793,P= 0.019)為冠心病患者腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)，詳見(jiàn)表4。

3 討論

在本研究冠心病患者中，sRAGE與肌酐、尿素氮水平呈正相關(guān)關(guān)系，與eGFR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。單因素及多因素分析結(jié)果表明sRAGE是冠心病患者腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)，提示sRAGE可能參與并提示冠心病伴發(fā)腎功能下降。

多項(xiàng)研究[1，2-4，9]顯示，腎功能下降與冠狀動(dòng)脈鈣化嚴(yán)重程度相關(guān)，且與心肌梗死患者短期及長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，冠心病患者一旦出現(xiàn)腎功能下降則提示預(yù)后不佳。目前，sRAGE在冠心病患者中的研究相對(duì)較多，基礎(chǔ)研究顯示sRAGE可以拮抗心肌缺血-再灌注損傷，臨床研究也顯示與正?；颊呦啾萻RAGE在冠心病患者體內(nèi)濃度升高[10]。然而，sRAGE水平的升高可能對(duì)腎功能存在影響。Katagiri等[11]報(bào)道，慢性腎臟病5期患者的玻璃體sRAGE濃度顯著高于慢性腎臟病1或2期(P<0.01)和3或4期(P<0.05)患者，并且與 eGFR(r=-0.490，P=0.007)和肌酐濃度(r=0.484，P=0.006)顯著相關(guān)。本研究冠心病患者中sRAGE濃度與腎功能呈負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果提示局部及全身sRAGE濃度升高均與腎功能下降之間存在相關(guān)性。

為進(jìn)一步明確sRAGE與冠心病患者腎功能的關(guān)系，本研究發(fā)現(xiàn)腎功能下降的冠心病患者體內(nèi)sRAGE濃度高于腎功能正常的冠心病患者[(2.00 ± 0.61)μg·L-1vs(1.70 ± 0.60)μg·L-1,P<0.01]。多因素Logistic回歸分析提示sRAGE是冠心病患者腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)(OR=2.954, 95%CI:1.030～8.474,P<0.05)。研究[3]顯示，sRAGE濃度升高與終末期腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且sRAGE濃度升高與未來(lái)5年內(nèi)新發(fā)或惡化的腎臟疾病和病死率獨(dú)立相關(guān)[4]。因此，更需在冠心病患者中關(guān)注其體內(nèi)sRAGE濃度并及時(shí)評(píng)價(jià)腎功能，改善患者預(yù)后。

由于eGFR受性別、SCr及年齡等因素影響，雖然多因素回歸模型納入年齡、性別、SCr等因素后顯示sRAGE是冠心病腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)，然而本研究為單中心研究，樣本量較小，具體年齡數(shù)值是否真正對(duì)sRAGE作為冠心病患者腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)造成影響還需大樣本多中心研究進(jìn)行核實(shí)。此外，本研究中sRAGE及腎功能未動(dòng)態(tài)評(píng)估，未來(lái)需對(duì)患者進(jìn)行隨訪并進(jìn)一步探討sRAGE與患者長(zhǎng)期腎功能之間的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，冠心病患者血漿sRAGE與腎功能有相關(guān)性，血漿sRAGE濃度升高是冠心病患者伴發(fā)腎功能下降的關(guān)聯(lián)指標(biāo)，這表明血漿sRAGE濃度升高的冠心病患者可能存在腎功能下降，提示sRAGE可能作為指示物預(yù)測(cè)冠心病患者的腎功能。