阿替普酶靜脈溶栓對急性腦梗死患者腦部血液微循環(huán)狀態(tài)及治療結局的影響

李輝

急性腦梗死（ACI）常表現(xiàn)為頭痛、眩暈、昏迷等癥狀，且伴有神經(jīng)功能的損傷，是一種腦部供血障礙引起的急性腦缺血卒中，具有較高的致殘率和死亡率。因此如何通過改善腦部供血障礙，恢復腦部血流供給成為治療ACI的熱門話題。靜脈溶栓是現(xiàn)代醫(yī)學中改善腦部血流狀態(tài)，治療ACI的重要措施，靜脈溶栓常使用尿激酶等藥進行操作，但是受患者體質(zhì)影響，有時引起出血等不良反應。因此本次研究嘗試使用近年來備受關注的靜脈溶栓藥物阿替普酶（rt-PA）進行靜脈溶栓干預，以追求更好的治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月-2020年2月在費縣人民醫(yī)院行靜脈溶栓的ACI患者124例。（1）納入標準：①符合文獻[1]《中國腦梗死急性期康復專家共識》中ACI的診斷標準，且符合文獻[2]《急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第6部分）》中相關靜脈溶栓標準；②發(fā)病時間≤4.5 h。（2）排除標準：①對本研究治療藥物過敏；②有腦梗死病史；③合并重要器官功能性障礙；④合并有腦部其他疾??；⑤降壓治療后血壓仍高于180/110 mmHg；⑥凝血功能障礙。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各62例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性，見表1。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者或家屬對本研究知情且簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

對照組予以尿激酶（津生物化學制藥有限公司；國藥準字 H12020492；10萬 IU×5支）溶于 250 ml的5%葡萄糖生理鹽水或低分子右旋糖酐中后進行靜脈滴注。首次劑量15萬IU，之后改為6萬IU/次，2次/d，持續(xù)7 d。首次溶栓后，予以口服拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國藥準字J20130078；100 mg×30 片 ）100 mg/次，1 次 /d；硝苯地平控釋片（商品名：拜新同；拜耳醫(yī)藥保健有限公司；國藥準字J20180025；30 mg×7片）30 mg/次，1次/d；瑞舒伐他汀鈣片（阿斯利康藥業(yè)有限公司；國藥準字 J20170008；10 mg×7片）5 mg/次，2次/d；氯吡格雷（賽諾菲杭州有限公司；國藥準字 J20180029 ；75 mg×7 片）75 mg/次，1次/d等降顱內(nèi)壓、營養(yǎng)腦細胞治療。

觀察組則改用靜脈注射rt-PA[德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司；國藥準字S20110052；50 mg/（支·盒）]。先將rt-PA稀釋為0.5 mg/ml溶液后，若患者體重 ＜65 kg，則靜脈滴注以 1.25 mg/kg 進行計算得到靜脈滴注總量，若體重≥65 kg則以100 mg作為靜脈滴注總量，第1小時靜脈滴注60 mg，第2～3小時靜脈滴注量則以滴注總量-60 mg進行計算，在3 h內(nèi)滴注完畢。溶栓后其他治療與對照組相同。溶栓結束后3個月內(nèi)，兩組均持續(xù)口服拜阿司匹林腸溶片、拜新同、瑞舒伐他汀等藥。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組治療后28 d的不良治療結局（心房顫動、死亡、癥狀性顱內(nèi)出血）發(fā)生率；記錄治療前及治療后10 d，兩組血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細胞比容）變化情況；比較兩組治療前和治療后3個月的疾病嚴重程度；比較治療期間兩組不良反應（牙齦出血、皮膚黏膜出血、心律失常）發(fā)生情況。

（1）疾病嚴重程度評估：①神經(jīng)功能狀況評估依據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）展開，根據(jù)患者意識水平、上下肢運動狀況、感覺等11個方面進行評分，總分42分，分數(shù)越低，狀況越好。＜1分為正常；1～4分為輕度神經(jīng)功能障礙；5～15分為中度神經(jīng)功能障礙；＞15分為重度神經(jīng)功能障礙[3]。②卒中狀況評估依據(jù)腦卒中改良Rankin量表（mRS）展開，對患者的行為能力、癥狀、獨立性等方面進行綜合評估，總分5分，分數(shù)越高，卒中狀況越嚴重[4]。（2）腦血液流變學指標檢測：治療前和治療后10 d，分別抽取患者清晨空腹靜脈血 5 ml，使用離心力為 3 500 r/min 轉速進行離心處理10 min，待血清分離后取上層血清，使用英諾華DS-401全自動血液分析儀檢測患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細胞比容水平。其中為全血高切黏度正常范圍3.74～4.62 mPa·s，全血低切黏度正常范圍為8.24～9.36 mPa·s，血漿黏度正常范圍為0.81～1.02 mPa·s，血細胞比容正常范圍為男性40%～50%，女性37%～48%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理所得數(shù)據(jù)，年齡、血液流變學指標、疾病嚴重程度等計量資料以（±s）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)不同時間點比較行配對樣本t檢驗，性別、不良治療結局、不良反應等計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組不良治療結局比較

治療后28 d，觀察組不良治療結局總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不良治療結局比較[例（%）]

2.2 兩組治療前及治療后10 d時血液流變學指標比較

治療后10 d，兩組全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細胞比容均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前及治療后10 d時血液流變學指標比較（±s）

表3 兩組治療前及治療后10 d時血液流變學指標比較（±s）

組別 時間 全血高切黏度（mPa·s）全血低切黏度（mPa·s）血漿黏度（mPa·s）血細胞比容（%）觀察組 治療前（n=62） 7.79±0.82 18.76±3.05 1.92±0.31 47.91±5.64治療后 10 d（n=60） 5.26±0.51 10.04±2.07 1.06±0.23 34.98±4.64 t值 29.470 26.385 24.672 19.485 P值 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前（n=62） 7.81±0.79 18.89±3.27 1.93±0.26 47.82±5.81治療后 10 d（n=57） 6.54±0.61 14.93±2.31 1.52±0.27 39.82±4.39 t值 13.485 19.485 11.681 11.485 P值 0.000 0.000 0.000 0.000治療后10 d組間比較t值 12.337 12.071 9.937 5.789治療后10 d組間比較P值 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組治療前及治療后3個月疾病嚴重程度比較

治療后3個月，兩組NIHSS、mRS評分均較治療前升高，但觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前及治療后3個月疾病嚴重程度比較[分，（±s）]

表4 兩組治療前及治療后3個月疾病嚴重程度比較[分，（±s）]

組別 時間 NIHSS mRS觀察組 治療前（n=62） 14.23±3.29 3.14±0.62治療后3個月（n=60） 16.28±2.24 3.71±0.39 t值 -5.743 -8.743 P值 0.000 0.000對照組 治療前（n=62） 14.38±3.41 3.21±0.73治療后3個月（n=57） 19.47±2.53 4.31±0.35 t值 -12.939 -15.379 P值 0.000 0.000治療后3個月組間比較t值 7.230 8.742治療后3個月組間比較P值 0.002 0.000

2.4 兩組不良反應比較

治療期間，兩組均無嚴重不良反應，觀察組不良反應總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表5。

表5 兩組不良反應比較[例（%）]

3 討論

腦卒中在我國有著較高的致死率和致殘率，其中由ACI引起的致死、致殘占比達到80%，并且隨著人口老齡化占比不斷上升，所占比重也在逐年上升[5]。靜脈溶栓是目前治療ACI的主要方法，臨床上目前多采用尿激酶等藥進行靜脈溶栓，但是部分患者會發(fā)生出血或者過敏等不良反應，因此將目光放在近年來逐漸被廣泛應用于臨床的新一代溶栓藥物rt-PA，希望嘗試新的溶栓藥物增加溶解血栓速度，拓寬治療窗，減少不良反應。

ACI是由于動脈內(nèi)血栓或動脈粥樣硬化引起血管狹窄甚至閉塞，血流無法供應，導致腦部處于缺血、缺氧狀態(tài)從而引起一系列臨床癥狀。腦組織的缺血缺氧還會破壞機體的血腦屏障，引起血脂代謝異常等情況，影響血液流變學。本次研究中發(fā)現(xiàn)，觀察組血液流變學指數(shù)水平低于對照組（P＜0.05），可能與rt-PA有關。rt-PA是一種對纖維蛋白針對性較強的溶栓藥物，對纖維酶原選擇性較強，能夠對目標纖維酶原產(chǎn)生反應，直接激活纖維酶原系統(tǒng)，直接溶解腦部血管中由纖維蛋白體和纖維蛋白多聚體形成的血栓，從而降低血液黏稠度，達到改變血液流變學的效果。ACI發(fā)病突然且迅速，因此患者常因得不到及時有效的治療而導致病情惡化。但是rt-PA卻可以在ACI發(fā)病的4.5 h以內(nèi)使用，增加患者最佳治療時間。本次研究中觀察組不良治療結局發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），可能同樣是受到rt-PA影響。治療ACI時首先應該恢復血流灌注，防止血管再閉塞，而rt-PA是通過與纖維蛋白結合，直接溶解血塊、血栓，極大地加快血流恢復的進程，減少患者其他并發(fā)癥的出現(xiàn)。同時ACI常引起心房顫動等并發(fā)癥，具有極高的危險性且預后較差。而rt-PA不僅能夠溶解血栓，對于引起心房顫動等癥狀的纖維蛋白同樣可以迅速溶解，降低心房顫動帶來的危害，改善患者的治療結局。

ACI對神經(jīng)功能的損傷多是腦部缺血缺氧狀態(tài)、灌注損傷等原因引起的。本次研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后3個月，兩組NIHSS、mRS評分均較治療前升高，但觀察組低于對照組（P＜0.05），可能與rt-PA有關。由于ACI后，梗死部位神經(jīng)細胞迅速凋亡，對患者神經(jīng)功能產(chǎn)生不可逆損傷，因此兩組NIHSS等評分較治療前均有上升。但rt-PA作為唯一一個被美國食品藥品管理局（FDA）認證為能夠改善ACI預后的藥物，不僅能夠迅速有效地溶解血栓，還能夠保護、激活缺血半暗帶，迅速改變腦組織缺血、缺氧的狀態(tài)[6]。減少由于缺血缺氧環(huán)境對神經(jīng)功能的損害，有利于患者神經(jīng)功能及卒中的預后。另外趙宏等[7]研究也發(fā)現(xiàn)，ACI發(fā)生后機體會生氧化應激反應直接損傷腦組織和神經(jīng)，而rt-PA通過調(diào)節(jié)丙二醛、超氧化物歧化酶等物質(zhì)，抑制氧化應激反應，有利于患者的神經(jīng)功能和卒中恢復，與本次研究結論基本一致。

研究發(fā)現(xiàn)ACI患者初發(fā)病時間，血管壁受到破壞，血管通透性增加，發(fā)生出血的風險增加，若受高血糖等慢性疾病影響，消化道等部位出血風險更大，同時易引發(fā)其他不良反應[8]。本次研究中觀察組不良反應率低于對照組（P＜0.05），猜測與rt-PA有關。rt-PA不僅能夠減少自由基的形成，還能夠抑制凋亡細胞的活性，以此維持凝血因子水平，減少出血等不良反應的發(fā)生，具有安全性，與陳苑等[9]研究結果類似。同時本次治療過程中兩組均無嚴重不良反應發(fā)生，輕微不良反應未經(jīng)干預也可迅速恢復，同樣表現(xiàn)出具備較出色的安全性。

綜上所述，rt-PA能夠調(diào)節(jié)ACI患者腦部血液微循環(huán)，改善治療結局，具有安全性，值得臨床推廣。