阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征基因多態(tài)性的研究進展

高 威， 李華欣， 袁 梅

(南華大學衡陽醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南省衡陽市421001)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)也稱為阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)，是一種較常見的睡眠呼吸障礙疾病。其潛在病因可能包括肥胖、上呼吸道通氣功能障礙、氣道發(fā)育畸形、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)等。OSAS的發(fā)生發(fā)展與基因多態(tài)性之間存在密切相關(guān)性，本文就與OSAS潛在病因相關(guān)的基因多態(tài)性進行綜述。

1 脂質(zhì)代謝異常相關(guān)基因

肥胖是OSAS發(fā)病的獨立危險因素，50%以上的OSAS患者體質(zhì)量超重或肥胖，肥胖導致的脂肪過度沉積及脂質(zhì)代謝異?？赡苁菍е翺SAS發(fā)生的原因所在。OSAS患者中存在著與肥胖、脂肪過度沉積及脂質(zhì)代謝異常相關(guān)的基因如瘦素受體基因、脂聯(lián)素基因和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因等。

1.1 瘦素受體基因

瘦素是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，其參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)。瘦素及其受體基因突變可導致病態(tài)肥胖。研究發(fā)現(xiàn)OSAS多發(fā)生于肥胖患者，且此類患者中絕大多數(shù)都存在著高瘦素血癥即瘦素抵抗現(xiàn)象，使瘦素無法發(fā)揮正常的作用而導致肥胖，從而導致OSAS的發(fā)生[1]。對于瘦素受體(leptin receptor,LEPR)基因多態(tài)性與OSAS的關(guān)系，目前研究較為廣泛的主要為Gln223Arg多態(tài)性，以往的研究認為Gln223Arg多態(tài)性只是參與了頸部局部脂肪分布的調(diào)控，其對OSAS發(fā)病并無重要作用[2]。目前的研究表明瘦素受體基因Gln223Arg多態(tài)性可能與OSAS相關(guān)，且存在種族差異[3]。而最新的研究認為Gln223Arg多態(tài)性不僅參與了頸部局部脂肪分布的調(diào)控，也與OSAS的發(fā)病相關(guān)[4]。此外，Li等[5]在2019年確定了OSAS患者中LEPR的新型變異，并特別指出rs3790435多態(tài)性與中國漢族人群OSAS風險之間存在關(guān)聯(lián)，LEPR rs3790435中的變異基因型CC與OSAS風險降低相關(guān)，尤其是在肥胖受試者中，具有這種變異基因型的攜帶者具有較低的呼吸暫停低通氣指數(shù)和較高的最低氧飽和度測量值。

1.2 脂聯(lián)素基因

脂聯(lián)素(adiponectin,ADPN/ADIPOQ)是機體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。OSAS被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素,有很強的遺傳背景，并與低脂聯(lián)素血癥有關(guān)。Yang等[6]對340名參與者進行了全部脂聯(lián)素(ADIPOQ)基因的靶向測序，發(fā)現(xiàn)在中國漢族人群中ADIPOQ rs3774262、rs4686803、rs1063537、rs2082940與OSAS相關(guān)。此外也有研究表明，在超重個體中，ADIPOQ rs6773957的變異性與OSAS有關(guān)，ADIPOQ rs12495941、rs182052和rs16861205基因多態(tài)性與OSAS的嚴重程度相關(guān)[7]。

1.3 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)參與調(diào)節(jié)體質(zhì)量、飲食行為和新陳代謝的機制。Yüksekkaya等[8]對BDNF基因多態(tài)性與肥胖和OSAS的可能聯(lián)系進行了相關(guān)研究，該研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖患者中本應(yīng)是BDNF 196G/A基因型多見，若出現(xiàn)BDNF 196G/G基因型則可能預(yù)示著其發(fā)生OSAS的風險較高，這其中的機制較復雜且目前相關(guān)的報道較少，可能需要更多的研究來證實。

2 上呼吸道通氣功能異常及氣道發(fā)育畸形相關(guān)基因

OSAS患者通常伴有顱面形態(tài)的異常，比如上頜及下頜后縮、下頜體及下頜升支短、ANB角和下頜平面角增大、頦后縮、顱底角減小等[9]，這些因素的存在均會引起上呼吸道狹窄，從而導致OSAS的發(fā)生。目前研究較為廣泛的與上呼吸道通氣功能異常有關(guān)的基因主要有5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體基因，而與氣道發(fā)育異常相關(guān)的基因主要有生長激素受體基因。

2.1 5-羥色胺受體基因

5-羥色胺又稱血清素，是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。激活的5-HT能細胞群可引起頦舌肌收縮，使上呼吸道擴張，當5-HT能神經(jīng)元受到抑制時，上呼吸道擴張度會減小[10]。在睡眠過程中，5-HT能神經(jīng)元細胞群功能減弱，5-HT傳遞減少，頦舌肌收縮功能會降低，上呼吸道擴張度減少，從而引起上呼吸道阻塞，導致睡眠呼吸暫停[10]。這些研究表明，5-HT可通過調(diào)控呼吸及頦舌肌的收縮活動而對OSAS發(fā)揮作用。目前對于5-HT受體基因多態(tài)性研究較多的主要為5-HT 2A/2C受體基因，此外還有5-HTT基因。5-HT 2A受體基因有兩個主要的單核苷酸多態(tài)性位點，即T102C和A1438G。文獻[10-11]發(fā)現(xiàn)，5-HT 2A 1438G/A基因多態(tài)性與OSAS的風險相關(guān)，其中A等位基因可能是易感基因，G等位基因可能是保護基因，而5-HT 2A 102C/T和5-HT 2C 796G/C基因多態(tài)性與OSAS無明顯相關(guān)性。對于5-HTT基因多態(tài)性與OSAS發(fā)病機制之間的關(guān)系，Lan等[12]發(fā)現(xiàn)5-HTT LPR和5-HTT VNTR多態(tài)性與OSAS風險相關(guān)，但這其中的具體機制很復雜，還有待進一步研究。

2.2 生長激素受體基因

生長激素(growth hormone,GH)通過與細胞表面的生長激素受體(growth hormone receptor,GHR)結(jié)合來發(fā)揮作用，通過直接和間接方式調(diào)節(jié)顱面結(jié)構(gòu)的大小和角度關(guān)系，在顱面復合體的生長發(fā)育中發(fā)揮重要作用[13-14]。當GHR基因的一個核苷酸發(fā)生變化時，會導致GHR蛋白的氨基酸序列和結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，從而影響顱面的發(fā)育。因此，GHR基因變異與不規(guī)則顱面形態(tài)相關(guān)[13,15]是OSAS發(fā)病的重要原因。對于GHR基因與OSAS之間的關(guān)系，已有研究者進行了相關(guān)的研究。Ji等[13]研究發(fā)現(xiàn)GHR基因5個SNP(rs3756416、rs7727047、rs2972781、rs12518414和rs6451620)與OSAS之間存在相關(guān)性，同時在進行種族間比較時，還發(fā)現(xiàn)有4個SNP(rs2972781、rs6451620、rs12518414和rs7727047)的基因型頻率存在種族差異。

3 內(nèi)皮功能障礙相關(guān)基因

OSAS與內(nèi)皮功能受損相關(guān)，兩者相互影響，OSAS引起內(nèi)皮功能紊亂的機制主要包括缺氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)興奮和高血壓等[16]，其中最主要的影響因素是缺氧。長期的缺氧會打破內(nèi)皮細胞合成和釋放的多種血管活性物質(zhì)之間的平衡狀態(tài)，這種失衡會引起血管調(diào)節(jié)功能受損，從而引起內(nèi)皮功能障礙。反之，當內(nèi)皮功能受損時，體內(nèi)多種生物活性物質(zhì)的分泌會出現(xiàn)異常，從而引起血管平滑肌功能障礙、血液高凝狀態(tài)等，這些情況的存在會導致腦卒中、冠心病、高血壓等與OSAS相關(guān)的心腦血管疾病的發(fā)生。目前研究較為廣泛的與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的基因主要為一氧化氮基因及一氧化氮合酶基因、內(nèi)皮素基因及內(nèi)皮素受體基因、血管內(nèi)皮生長因子基因和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因。

3.1 一氧化氮基因及一氧化氮合酶基因

一氧化氮(nitric oxide,NO)存在于多種細胞之中，其能調(diào)節(jié)血管平滑肌功能，從而引起血管擴張。一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)是一氧化氮合成過程中的關(guān)鍵酶。因此，一氧化氮和一氧化氮合酶的基因突變會引起血管調(diào)節(jié)功能受損，從而引起內(nèi)皮功能障礙，進而導致OSAS的發(fā)生。Sheikhi等[17]對3個涉及NO形成的關(guān)鍵基因rs841、A930G p22phox和rs1799983多態(tài)性進行了研究，結(jié)果表明，rs841的GA基因型和A930G p22phox基因的GA/AA基因型顯著降低了OSAS患者病情嚴重程度和日間嗜睡程度，其可能是OSAS發(fā)生過程中的一個保護基因，但需要更多的數(shù)據(jù)來證明。對于NOS基因多態(tài)性與OSAS之間的關(guān)系，Bayazit等[18]進行了相關(guān)的研究，他們發(fā)現(xiàn)NOS基因eNOS4多態(tài)性與OSAS無關(guān)，而NOS基因eNOS296多態(tài)性與OSAS的發(fā)生有關(guān)，但與OSAS的嚴重程度無關(guān)。

3.2 內(nèi)皮素基因及內(nèi)皮素受體基因

內(nèi)皮素(endothelin,ET)是迄今所知最強的縮血管物質(zhì)，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，對維持基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)起重要作用，其主要通過與內(nèi)皮素受體(ET receptor,ETR)結(jié)合來發(fā)揮生物學作用。內(nèi)皮素受體主要分為兩型，即內(nèi)皮素受體A(ETRA)和內(nèi)皮素受體B(ETRB)。當內(nèi)皮素或內(nèi)皮素受體基因發(fā)生突變時，同樣會引起血管內(nèi)皮功能障礙，進而導致OSAS的發(fā)生。Buck等[19]分析了ETRA基因多態(tài)性E335E、H323H、G-231A和G+70C與OSAS之間的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)突變體G-231A基因攜帶者與對照組相比呼吸暫停低通氣指數(shù)明顯降低，這預(yù)示ETRA基因多態(tài)性突變體G-231A可能存在一定的保護作用，但有待進一步證實。

3.3 血管內(nèi)皮生長因子基因

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以影響血管內(nèi)皮細胞的再生，因此當其發(fā)生基因突變時同樣會引起OSAS的發(fā)生。Cao等[20]證明了血管內(nèi)皮生長因子的-460 C等位基因和+936 T等位基因與OSAS風險增加有關(guān)，而+405 C等位基因與OSAS易感性降低有關(guān)；同時與最常見的單倍體CCT相比，CGC和TGC顯著增加了OSAS風險。

3.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)主要的生理功能是轉(zhuǎn)化血管緊張素Ⅰ為血管緊張素Ⅱ，后者可以使血管收縮/血壓升高。有研究表明，ACE基因Ⅰ/D多態(tài)性與OSAS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時在不同程度OSAS高血壓患者中具有不同的作用[21]。Zhang等[21]根據(jù)OSAS的嚴重程度，將174名中國受試者分為正常對照組、單純高血壓組、輕度OSAS的高血壓組和中度至重度OSAS的高血壓組，分析4組ACE基因Ⅰ/D等位基因和基因型的分布情況；結(jié)果表明，4組間ACE基因Ⅰ/D多態(tài)性頻率差異有顯著性。中度至重度OSAS高血壓組Ⅰ等位基因頻率和Ⅱ基因型頻率明顯高于其他組(P<0.05)，其余各組Ⅰ等位基因和Ⅱ基因型的分布差異無顯著性(P>0.05)。

4 其他相關(guān)基因

OSAS是一種復雜的與遺傳相關(guān)的多因素多基因疾病，目前對于OSAS基因多態(tài)性的研究已日趨完善，除了以上講到的基因之外，還存在著一些其他相關(guān)基因，其中最常見的是炎癥反應(yīng)相關(guān)基因，大量炎癥因子比如C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等,可以看作是該疾病的生物標記物[22]。研究證明TNF-α基因啟動子多態(tài)性-308G/A與OSAS相關(guān)，TNF-α水平與OSAS嚴重程度之間存在相關(guān)性，TNF-α基因啟動子多態(tài)性與有無OSAS的肥胖患者之間也存在相關(guān)性[23]。有OSAS肥胖組TNF-α基因-308A等位基因頻率顯著高于無OSAS肥胖組。Zhong等[24]證明，IL-6-174 G/C等位基因與OSAS易感性之間存在顯著相關(guān)性，但-572 G/C等位基因與OSAS易感性無相關(guān)性。國外有學者對IL-10與OSAS之間的關(guān)系進行了更為深入的研究，證明了IL-10-1082 G/A、-819 C/T和-592 C/A SNP及其等位基因與OSAS風險增加顯著相關(guān)[25]。此外有學者證明了IL-1β基因rs1143633多態(tài)性可能與OSAS有關(guān)[26]。

5 結(jié)論和展望

目前對于OSAS的病理、生理及發(fā)生機制已經(jīng)有了很多相關(guān)研究，對于OSAS基因多態(tài)性的研究也日趨完善，但其中的相關(guān)性仍然很復雜。OSAS的潛在病因及基因多態(tài)性的研究對于OSAS患者的早期治療及心腦血管疾病的預(yù)防可能會提供更好的方案。此外一些基因的多態(tài)性與OSAS之間是否存在相關(guān)性，目前的研究還尚存爭議，需要更多的研究來證實。但是隨著研究技術(shù)的不斷發(fā)展和臨床資料的不斷完善，相信在不久的未來，對于一些目前尚存爭議的基因及其與疾病之間是否存在相關(guān)性，最終也會得出答案。同時在后續(xù)研究者的不斷探索下，對于OSAS與基因多態(tài)性之間的研究也會日趨完善，相信這些研究結(jié)果會對疾病的預(yù)防和治療提供幫助。