食管125I粒子支架姑息治療晚期食管癌劑量學(xué)參數(shù)與療效的關(guān)系

袁倩倩， 楊 森， 白云玲， 劉 斌， 王 強(qiáng)， 張開賢， 王俊杰

(1.滕州市中心人民醫(yī)院腫瘤科，山東省滕州市277599；2.滕州市中心人民醫(yī)院外科，山東省滕州市277599；3.徐州市腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇省徐州市221005；4.北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京市100191)

食管癌是中國常見惡性腫瘤之一，大多數(shù)患者就診時已屬晚期，吞咽困難為其主要臨床癥狀。食管125I粒子支架治療晚期食管癌較普通食管支架能延長患者的吞咽困難緩解維持時間和總生存期[1]，但目前食管125I粒子支架劑量學(xué)參數(shù)與療效關(guān)系的研究少見報道。本研究對此做了初步探討，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入本院2014年1月—2019年12月28例初治食管癌吞咽困難患者，其中男15例，女13例，年齡52～90歲(中位數(shù)75歲)，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分2分16例，3分12例；病理類型鱗癌25例，腺癌3例；吞咽困難分級Ⅲ級20例，Ⅳ級8例；病灶生長類型環(huán)周生長22例，偏心生長6例；病變部位胸上段6例，胸中段19例，胸下段3例；鋇餐分型髓質(zhì)型17例，縮窄型11例；TNM分期Ⅲ期15例，Ⅳ期13例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均知情同意。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①KPS≥60分；②病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為食管癌；③吞咽困難按Stooler法為Ⅲ～Ⅳ級；④不適應(yīng)或拒絕行手術(shù)及放療治療；⑤血常規(guī)、肝、腎等主要器官功能不影響支架植入術(shù)；⑥心電圖基本正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有食管穿孔或食管瘺；②嚴(yán)重心肺疾??；③嚴(yán)重凝血功能障礙；④嚴(yán)重惡病質(zhì)狀態(tài)；⑤孕期女性。

1.2 食管125I粒子支架植入

術(shù)前增強(qiáng)CT掃描所有病變區(qū)域，將圖像傳送到治療系統(tǒng)，勾畫食管病變靶區(qū)及危及器官，根據(jù)食管病變范圍確定參考點和劑量，粒子活度選擇0.4～0.8 mCi，術(shù)前處方劑量60～80 Gy，治療計劃系統(tǒng)制定術(shù)前計劃。125I粒子食管支架的制作選擇合適帶膜食管支架(南京微創(chuàng)公司)，直徑1.8 cm或2.0 cm，長度7～12 cm，每層捆綁5～6顆粒子(北京原子高科公司)，層間距1.0 cm。粒子食管支架置入選擇適當(dāng)?shù)母材ぶЪ苓B同推送器沿超硬導(dǎo)絲推至病變部位，采用近端定位法確定準(zhǔn)確后釋放支架，要求置入支架的上下緣應(yīng)至少超出病變部位20 mm。術(shù)后計劃驗證，支架置入后48～72 h復(fù)查CT，將圖像傳送到計劃系統(tǒng)，計算實際腫瘤靶區(qū)治療劑量。提供腫瘤靶區(qū)劑量學(xué)參數(shù)D90、D100(90%、100%腫瘤體積接受的處方劑量)，以及V100、V90(計劃靶區(qū)接受90%、100%處方劑量的體積百分比)(圖1)。

圖1 食管癌患者食管125I粒子支架置入

術(shù)后第2～3天復(fù)查CT及食管造影了解支架復(fù)張及移位情況，并完善術(shù)后計劃驗證。門診復(fù)查和電話隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT+強(qiáng)化、腹部超聲、食管鋇餐造影。

1.3 療效評價

按照粒子活度將患者分為低中活度組20例(0.4～0.6 mCi)和高活度組8例(0.7～0.8 mCi)。按D100將患者分為D100<30 Gy組16例和D100≥30 Gy組12例。比較各組吞咽困難緩解維持時間、總生存期(overall survival,OS)、并發(fā)癥等情況，并分析其關(guān)系。吞咽困難分級采用Stooler分級法，0級：吞咽正常；Ⅰ級：能吞咽半固體食物；Ⅱ級：能吞咽軟的食物；Ⅲ級：能吞咽流質(zhì)食物；Ⅳ級：完全不能進(jìn)食。吞咽困難緩解維持時間為支架置入后吞咽困難分級Ⅰ～Ⅱ到上升至Ⅲ～Ⅳ級的時間；OS為支架開始置入至死亡的時間。不良反應(yīng)主要包括嚴(yán)重胸痛(支架置入術(shù)后出現(xiàn)，持續(xù)2周以上并且需要服用鎮(zhèn)痛藥控制的疼痛)、消化道出血、肺內(nèi)感染、食管氣管瘺、窒息、支架移位、再狹窄等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況和劑量驗證

全組患者順利完善支架置入，隨訪28例患者術(shù)后1個月、3個月，截至2020年4月2日，1例生存，26例死亡，1例失訪。粒子活度為0.4～0.8 mCi，術(shù)后D90為(55.52±18.5) Gy，D100為(27.8±13.6) Gy，術(shù)后V90為77.9%±18.0%，V100為70.3%±19.6%。

2.2 各組吞咽困難緩解維持時間及生存期的比較

全部患者28例均成功完成支架植入，其90天、180天、365天生存率分別為77.8%、48.1%、16.0%(圖2)。低中活度組和D100≥30 Gy組有生存優(yōu)勢(P<0.05；圖2和表1)。

圖2 各組食管癌患者吞咽困難緩解維持時間及總生存期曲線

表1 各組吞咽困難緩解維持時間及總生存期的比較 單位：天

2.3 劑量學(xué)參數(shù)與療效的單因素和多因素分析

將劑量學(xué)參數(shù)粒子活度、D90、D100、V90、V100納入Cox單因素分析，粒子活度、D100與吞咽困難緩解維持時間相關(guān)(χ2=5.568/4.069，P=0.018/0.044)，粒子活度、D100與總生存時間相關(guān)(χ2=3.849/4.746，P=0.050/0.029)。多因素分析顯示，粒子活度和D100是影響吞咽困難緩解維持時間的劑量學(xué)因素(χ2=5.413/5.496，P=0.020/0.019)，HR值分別為0.257(95%CI 0.082～0.807)、3.439(95%CI 1.225～9.660)；D100是影響總生存期的劑量學(xué)因素(χ2=4.035，P=0.045)，HR值為2.760(95%CI 1.025～7.430)。

2.4 不良反應(yīng)

術(shù)后患者胸痛22例，其中輕中度胸痛21例，重度疼痛1例需口服麻醉止痛藥物治療；反酸1例，異物感2例，惡心3例，治療后好轉(zhuǎn)；咳嗽6例；窒息死亡1例；術(shù)后2例少量出血后控制，1例大出血死亡；食管氣管瘺1例。

3 討 論

食管癌是常見消化道惡性腫瘤，部分食管癌患者就診時已屬中晚期，嚴(yán)重吞咽困難患者的營養(yǎng)狀態(tài)差，生活質(zhì)量明顯下降[2]。普通食管支架置入治療晚期食管癌可迅速緩解吞咽困難、改善全身情況，術(shù)后再次出現(xiàn)吞咽困難的發(fā)生率可高達(dá)19%～22%[3]。2003年中國學(xué)者首次報導(dǎo)應(yīng)用捆綁125I放射性粒子的食管支架治療不能手術(shù)的中晚期食管癌患者，取得了相當(dāng)好的療效[4]。Zhu等[5]研究結(jié)果提示食管125I粒子支架組生存明顯優(yōu)于普通支架組，且初治食管癌組療效明顯優(yōu)于復(fù)發(fā)食管癌治療組。本研究入組患者一般狀況差，不適宜手術(shù)及放化療治療，均自愿選擇食管125I粒子支架置入術(shù)，全組吞咽困難緩解率為100%，吞咽困難緩解維持時間為150天，OS為173天，與文獻(xiàn)[6-7]報道結(jié)果相仿。

目前食管125I粒子支架捆綁放射粒子的活度、劑量、數(shù)量和捆綁方式仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其劑量學(xué)特性仍沒有定論。張韌等[4]選擇0.7～0.8 mCi的125I粒子，利用Halarism公式，根據(jù)病變組織的長、寬、高計算所需粒子的數(shù)目。王浩等[8]研究每層間粒子的相隔距離為1～1.5 cm，每層根據(jù)腫瘤形態(tài)布3～4個粒子，使腫瘤組織的照射劑量做到盡量均勻，滿足治療要求。于慧敏等[9]推薦直徑2 cm125I粒子放射性食管支架布源粒子縱橫垂直間距為1.0 cm，活度為0.6 mCi。孫海濤等[10]研究提示食管125I粒子支架的徑向累計劑量與放射性粒子的活度呈正相關(guān)。但放射性粒子活度的增加，支架點劑量率隨之增加，食管支架粒子緊貼食管黏膜，導(dǎo)致食管炎、食管穿孔、食管瘺等放射性食管損傷相對增加。本研究粒子活度分為低中活度組0.4～0.6 mCi和高活度組0.7～0.8 mCi，結(jié)果提示低中活度組有生存優(yōu)勢，多因素分析顯示粒子活度是影響總生存時間的因素。本研究推薦臨床過程中，根據(jù)食管腫瘤最大浸潤深度選擇0.4～0.6 mCi不同活度粒子。

劑量學(xué)特性是放射治療的核心，放療劑量改變5%，會明顯影響腫瘤的局部控制率[11]。食管125I粒子支架置入后均需行術(shù)后驗證劑量參數(shù)D90、D100、V90、V100和V150，以客觀評估粒子植入的質(zhì)量，進(jìn)而分析劑量參數(shù)與臨床療效的相關(guān)性。王皓等[12]報道粒子植入治療局部復(fù)發(fā)直腸癌，術(shù)后驗證計劃D90>140 Gy、V100>90%有利于提高腫瘤局部控制率和總生存率，推測D90和V100可能預(yù)測患者治療療效。本研究患者均完成術(shù)后驗證，D100與吞咽困難緩解維持時間、總生存期相關(guān)。D100為100%腫瘤體積接受的處方劑量，當(dāng)靶區(qū)內(nèi)出現(xiàn)<30 Gy低劑量，影響腫瘤局部控制，進(jìn)一步影響吞咽困難緩解維持時間與總生存期。本研究D90與吞咽困難緩解維持時間和總生存期不相關(guān)，考慮與部分患者術(shù)后驗證劑量未達(dá)到術(shù)前計劃劑量，影響治療療效及療效評價。

綜上所述，食管125I粒子支架為治療晚期食管癌，特別是梗阻嚴(yán)重患者的有效方法，可延長吞咽困難時間，粒子活度0.4～0.6 mCi、術(shù)后D100≥30 Gy有利于提高吞咽困難緩解維持時間和總生存期。劑量分布直接受粒子的活度、間距、排列方式等的影響，是決定療效及并發(fā)癥的關(guān)鍵，建議進(jìn)一步研究改變粒子間距及排布方式，以提高粒子放療劑量。本研究為回顧性研究，病例數(shù)少，有其局限性，尚需大樣本病例觀察或隨機(jī)、多中心研究以驗證劑量學(xué)與臨床療效的關(guān)系。