子宮內(nèi)膜異位癥分子影像學(xué)診斷的研究進展

張立 王敏 蘭曉莉 曹衛(wèi)

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，分子影像湖北省重點實驗室，武漢 430022

子宮內(nèi)膜異位癥（簡稱內(nèi)異癥）是指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮以外部位的常見婦科疾病，約10%的育齡期女性患內(nèi)異癥[1]，即全世界約有2 億女性患內(nèi)異癥。內(nèi)異癥主要的臨床癥狀為腹痛、不孕和性交不適等，常發(fā)生于卵巢、子宮直腸陷凹和子宮骶韌帶等部位，子宮內(nèi)膜細胞還能通過淋巴和血管轉(zhuǎn)移至盆腔外，該病有易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和浸潤等特點。根據(jù)病變部位的不同，內(nèi)異癥分為腹膜型內(nèi)異癥（superficial peritoneal endometriosis，SPE）、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫（ovarian endometrioma，OMA)、深部浸潤型內(nèi)異癥（deep infiltrating endometriosis，DIE）和其他類型內(nèi)異癥（包括切口處瘢痕內(nèi)異癥及肝臟、肺等部位的內(nèi)異癥）[2]。

目前內(nèi)異癥的診斷仍有很大挑戰(zhàn)性，常規(guī)的腹腔鏡、超聲、MRI 等檢查對內(nèi)異癥的診斷具有重要意義，但其難以發(fā)現(xiàn)微小的、隱匿的內(nèi)異癥病灶[3-4]。腹腔鏡對內(nèi)異癥的病灶范圍、浸潤深度以及深部病灶大小的診斷（尤其是在診斷存在子宮直腸陷凹封閉的DIE 時）有一定局限性[5]。內(nèi)異癥的治療包括手術(shù)切除和激素藥物治療，但未被發(fā)現(xiàn)的隱匿病灶常常導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)，難以根治。故進一步尋找能夠診斷微小的、隱匿的內(nèi)異癥病灶的新方法十分必要。

內(nèi)異癥相關(guān)基因的表達和調(diào)控異常使其常伴隨炎癥細胞浸潤[6-7]、雌激素受體（estrogen receptor，ER）表達異常[8]、鞘磷脂和磷脂酰膽堿水平升高[9]、生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）過表達[10]。針對以上靶點的分子探針有助于內(nèi)異癥的診斷，其能提供必要的分子信息，并指導(dǎo)臨床治療決策的制定。

1 常規(guī)影像學(xué)檢查在內(nèi)異癥中的應(yīng)用

1.1 超聲

陰道超聲是內(nèi)異癥診斷和術(shù)前影像學(xué)檢查的主要方法之一。除了直接發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥病灶外，其還可以通過“軟標(biāo)記物”（如特定部位的觸痛、卵巢活動性降低以及盆腔積液）間接提示內(nèi)異癥病灶的存在[11]。陰道超聲的缺點是其診斷準(zhǔn)確率會受到診斷范圍和醫(yī)師個體的影響，且其難以直接、準(zhǔn)確地診斷SPE 及盆腔外的內(nèi)異癥，對發(fā)生在近端結(jié)腸以及小腸中的內(nèi)異癥的診斷也存在局限性[12]。

1.2 MRI

與陰道超聲和腹腔鏡相比，MRI 的檢查范圍更廣，適用于DIE 的診斷及術(shù)前分期[13]。但因內(nèi)異癥病灶的異質(zhì)性高[2]，其在MRI 上的信號受患者的出血量、年齡、子宮內(nèi)膜細胞數(shù)量、平滑肌的增殖和纖維化程度等多種因素的影響，故MRI 的診斷特異度不高[14]，可能會導(dǎo)致患者漏診或接受不必要的腹腔鏡檢查[15]。

2 腹腔鏡檢查在內(nèi)異癥中的應(yīng)用

目前，內(nèi)異癥的診斷主要是通過腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)病灶后再行活體組織病理學(xué)檢查。傳統(tǒng)的腹腔鏡檢查采用普通白光源照明，對腹膜下微小病灶的檢出能力有限，其在可疑病變中的陽性預(yù)測值僅為66%[16]。窄帶光譜成像可通過濾光器濾過寬帶光波，僅留下藍、綠光來提高腹膜下毛細血管的辨識度，從而彌補了傳統(tǒng)光源內(nèi)鏡難以檢出早期、淺表內(nèi)異癥病灶的不足，提高了對微小的、隱匿的內(nèi)異癥病灶的檢出率[16]。內(nèi)鏡染色檢查是將染料應(yīng)用于黏膜表面以增強病灶黏膜和正常黏膜之間的對比的技術(shù)。Rauh-Hain和Laufer[17]對內(nèi)異癥患者行腹腔鏡下輸卵管通液術(shù)，應(yīng)用靛胭脂可確定患者的輸卵管通暢，同時將內(nèi)異癥病灶染色，結(jié)果表明，內(nèi)異癥病灶在免疫組織化學(xué)染色下更易被識別。這項技術(shù)有助于提高隱匿的內(nèi)異癥病灶的檢出率。但部分DIE 可導(dǎo)致子宮直腸陷凹封閉，因腹腔鏡探測組織的深度有限，故仍易造成漏診，影響手術(shù)療效[5]。有研究結(jié)果表明，切倫科夫發(fā)光成像可從放射性核素中捕獲低輻射切倫科夫光子來成像，將其與術(shù)中腫瘤定位相結(jié)合，有助于檢出潛在病灶、指導(dǎo)病灶切除，從而彌補常規(guī)手術(shù)的不足，該技術(shù)具有一定的臨床應(yīng)用前景[18]。

3 分子影像學(xué)診斷在內(nèi)異癥中的應(yīng)用

3.1 葡萄糖代謝顯像

有研究結(jié)果表明，部分內(nèi)異癥病灶明顯攝取18F-FDG，這可能與內(nèi)異癥引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)[6，19]。然而，F(xiàn)astrez 等[7]對10 例內(nèi)異癥患者行18F-FDG PET/CT，但未觀察到任何高代謝的內(nèi)異癥病灶，故認為18F-FDG PET/CT 在診斷內(nèi)異癥中的價值有限。另有研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 可提示內(nèi)異癥的惡變[6，20-21]。此外，Kusunoki 等[22]通過18F-FDG PET/CT 對31 例外科懷疑為內(nèi)異癥惡變的患者進行鑒別，結(jié)果表明，SUVmax＞4.0 排除內(nèi)異癥的靈敏度為75%、特異度為100%、AUC=0.9。因此對于有內(nèi)異癥病史且出現(xiàn)臨床癥狀的女性，在行18F-FDG PET/CT 時應(yīng)注意高代謝內(nèi)異癥病灶惡變的可能。

3.2 膽堿顯像

18F-氟代膽堿（fluorocholine，F(xiàn)CH）是一種膽堿類顯像劑，其能在膽堿激酶過表達的細胞（如前列腺癌細胞、肺癌細胞等）中濃聚[23]。增殖細胞中膽堿激酶活性的升高會導(dǎo)致18F-FCH 的高攝取[9]。膽堿在膽堿激酶的作用下可結(jié)合ATP生成磷脂酰膽堿。內(nèi)異癥的發(fā)生與鞘磷脂和卵磷脂水平的升高有關(guān)[9]。Silveira 等[24]將成年雌性大鼠的自體子宮碎片移植至腹壁上，2 周后行18F-FCH PET 成功檢出了內(nèi)異癥病灶，這表明18F-FCH PET 具有診斷內(nèi)異癥的潛能；該機制可能與內(nèi)異癥引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)，這也能解釋為什么對照組大鼠移植的脂肪組織也對18F-FCH 有輕度攝取。但隨著時間推移，炎癥浸潤細胞可能會減少或消失[25]，此時18F-FCH PET 難以檢出病灶，故18F-FCH PET 可能并不適合診斷炎癥反應(yīng)較弱的內(nèi)異癥。

3.3 ER 顯像

內(nèi)異癥病灶的增殖和進展與ER 結(jié)合活性的升高及局部雌二醇生成過量有關(guān)[26]。16α-18F-17β-雌二醇（16α-[18F]fluoro-17β-estradiol，18F-FES）是一種雌激素類似物，其可以與ER 結(jié)合。臨床中18F-FES 可用于乳腺癌[8，27]、卵巢上皮性癌[28]的ER 顯像。有研究結(jié)果表明，乳腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中18F-FES 的攝取與ER 的表達水平[8]及患者對激素治療的反應(yīng)[29]有良好的相關(guān)性。Tsuchida 等[30]研究了子宮內(nèi)膜和子宮肌層對18F-FES 的攝取與月經(jīng)周期或內(nèi)源性雌激素水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)增生期子宮內(nèi)膜的SUV 顯著高于分泌期。

在Cosma 等[31]的一項研究中，4 例內(nèi)異癥患者已通過腹腔鏡共探查了40 個部位并進行活體組織病理學(xué)檢查，研究者對患者行MRI 和18F-FES PET/CT，并將結(jié)果與活體組織病理學(xué)檢查結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)18F-FES PET/CT 的診斷靈敏度為87.5%、特異度為100%；而MRI 的診斷靈敏度僅為12.5%、特異度為90.6%；該研究中18F-FES PET/CT 比MRI具有更高的診斷準(zhǔn)確率，這可能與4 例患者中有3 例患者有腹部手術(shù)史有關(guān)。MRI 相較于CT 具有更高的軟組織分辨率，在不考慮檢查費用的情況下，PET/MRI 可能更適合診斷內(nèi)異癥。ER 和孕激素受體在各種類型的隱匿性內(nèi)異癥病灶中均有表達[3]。在內(nèi)異癥病灶充分攝取18F-FES 的情況下，18F-FES PET/CT 具有檢出更加微小的、隱匿的內(nèi)異癥病灶的潛力，故可作為常規(guī)檢查結(jié)果為陰性、腹盆腔手術(shù)后或盆腔組織結(jié)構(gòu)紊亂且有臨床癥狀的內(nèi)異癥患者的補充診斷方法，但這還需要更多的研究予以驗證。同時，目前尚無應(yīng)用18F-FES PET/CT 預(yù)測激素治療療效的相關(guān)研究，未來可進一步探討18F-FES 攝取與激素治療反應(yīng)之間的關(guān)系。由于18F-FES 經(jīng)腸肝循環(huán)吸收，小腸吸收18F-FES 后，大腸或乙狀結(jié)腸的生理性攝取降低，因此18F-FES PET/CT對發(fā)生在大腸或乙狀結(jié)腸的內(nèi)異癥的診斷可能具有一定優(yōu)勢。此外，18F-FES PET/CT 應(yīng)在患者月經(jīng)周期的增生期進行，且患者在檢查前應(yīng)停用激素類藥物[27]。

3.4 SSTR 顯像

SSTR 分為5 種亞型，即SSTR1～5，其在多種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中過表達。SSTR 在生長抑素的作用下可以抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡[32]。Green等[33]發(fā)現(xiàn)，SSTR2 在正常的子宮內(nèi)膜上皮、內(nèi)皮和間質(zhì)中均有表達，但表達水平差異很大，且隨月經(jīng)周期的變化不同。Fasciani 等[10]發(fā)現(xiàn)，在OMA 和SPE 中SSTR1、SSTR2和SSTR5 過表達，且與正常的子宮內(nèi)膜相比，內(nèi)異癥病灶中SSTR1 和SSTR2 的表達水平升高了6 倍。這些SSTR 表達水平的升高可能與內(nèi)異癥的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。

生長抑素類似物（somatostatin analogs，SSTA）可與SSTR特異性結(jié)合，其主要由腎臟清除。目前常用的SSTA 主要有第一代SSTA（奧曲肽、蘭瑞肽）和第二代SSTA（帕瑞肽）[34]，SSTA 可與多種放射性核素合成顯像劑。表1 匯總了診斷內(nèi)異癥潛在的SSTA 分子探針及其臨床應(yīng)用[10，28，34-38]。

表1 診斷子宮內(nèi)膜異位癥潛在的生長抑素類似物分子探針及其臨床應(yīng)用Table 1 Potential molecular imaging probes of somatostatin analogs in the diagnosis of endometriosis and their clinical application

68Ga 的半衰期為68 min，68Ga 標(biāo)記的DOTA 螯合的肽與111In 相比，對SSTR2 的親和力高8 倍，68Ga-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（68Ga-DOTA-D-Phe1-Tyr3-Thr8-octreotide，68Ga-DOTATATE）對SSTR2 的親和力高于68Ga-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奧曲肽（68Ga-DOTAPhe1-Tyr3-octreotide，68Ga-DOTA-TOC）和68Ga-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸-碘化鈉3-奧曲肽（68Ga-DOTA-NaI3-octreotide，68Ga-DOTA-NOC）[36]，68Ga-DOTA-NOC 對SSTR3和SSTR5 也具有較高的親和力，68Ga-DOTA-TOC 也可以與SSTR5 結(jié)合（親和力低于68Ga-DOTA-NOC）[37-38]。Fasciani等[10]通過對8 例內(nèi)異癥患者行111In-噴曲肽SPECT 成功檢出了內(nèi)異癥病灶（其中6 例患者的病灶信號較強，2 例患者的病灶信號較弱），這表明SSTR 顯像可以用于內(nèi)異癥病灶的檢出。Fastrez 等[39]對12 例疑似內(nèi)異癥的患者在行腹腔鏡手術(shù)前行68Ga-DOTA-TATE PET/CT，并檢測病灶中SSTR1、SSTR2 和SSTR5 的表達情況，發(fā)現(xiàn)有4 個DIE 病灶（其中2 個在結(jié)腸、1 個在直腸、1 個在直腸陰道膈）和1 個局灶性子宮腺肌癥病灶的PET/CT 結(jié)果為陽性；68Ga-DOTA-TATE PET/CT 對DIE 的診斷靈敏度僅為57%、特異度為80%。在所有SSTR2 表達呈陽性的病灶中，其診斷靈敏度為80%、特異度為100%，這表明68Ga-DOTA-TATE PET/CT 診斷內(nèi)異癥的準(zhǔn)確率可能與內(nèi)異癥病灶是否表達SSTR2 以及具體的表達程度有關(guān)。隨后，F(xiàn)astrez 等[40]在一項納入OMA、SPE 和DIE 患者各33 例的研究中發(fā)現(xiàn)，SSTR2 在后盆腔DIE、前盆腔DIE、SPE、OMA 和結(jié)腸DIE 中的表達陽性率分別為72.2%、37.5%、9.0%、16.6%和75.0%，這進一步表明SSTR2 可能與后盆腔或結(jié)腸DIE 的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，且68Ga-DOTA-TATE PET/CT 可能更適合用于SSTR表達呈陽性的內(nèi)異癥的診斷。因此，對于存在臨床常規(guī)檢查無法檢出的微小或隱匿（尤其是高表達SSTR2）的病灶，且高度懷疑為后盆腔或結(jié)腸DIE 的患者，68Ga-DOTA-TATE PET/CT 是一種值得嘗試的新的診斷方法。表2 匯總了經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查或反轉(zhuǎn)錄PCR 法分析的不同類型內(nèi)異癥中SSTR 各亞型的表達情況[10，40-41]。

表2 不同類型子宮內(nèi)膜異位癥中生長抑素受體各亞型的表達陽性率（%）Table 2 The positive rate of expression of somatostatin receptor subtypes in different types of endometriosis (%)

4 小結(jié)與展望

內(nèi)異癥在育齡期女性中的發(fā)病率較高，公眾對該病缺乏足夠的認識，且診斷內(nèi)異癥存在困難，常不能通過手術(shù)切除所有的病灶以致不能有效根除癥狀，尤其是DIE 患者往往需要進行反復(fù)多次手術(shù)，故內(nèi)異癥被稱為難以根治的“良性癌”。分子影像學(xué)方法具有靈敏度高、無創(chuàng)和全身顯像的特點，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)膽堿顯像、ER 顯像、SSTR 顯像等均具有診斷內(nèi)異癥的潛能，其中ER 顯像和SSTR 顯像是值得嘗試和深入研究的方向。此外，還需要尋找更加特異的內(nèi)異癥分子標(biāo)志物以作為分子影像學(xué)診斷的特異性靶點。在此基礎(chǔ)上，可開發(fā)切倫科夫光學(xué)成像在術(shù)中內(nèi)鏡引導(dǎo)下的內(nèi)異癥病灶切除，以提高內(nèi)異癥病灶的檢出率和切除率，降低復(fù)發(fā)率，該方法有望改變DIE 的診斷和治療方案。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 張立負責(zé)文獻的收集與整理、綜述的撰寫與修訂；王敏負責(zé)命題思路的指導(dǎo)；蘭曉莉負責(zé)最終版本的修訂；曹衛(wèi)負責(zé)綜述的審閱