新型冠狀病毒肺炎患者肝功能異常的影響因素及其在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化

劉 遙 馮 穎 任 婕 王憲波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015)

新型冠狀病毒肺炎(以下簡(jiǎn)稱新冠肺炎，COVID-19)可引起嚴(yán)重呼吸道疾病。新冠肺炎患者的主要死因是急性肺損傷，其特征是嚴(yán)重的內(nèi)皮損傷、炎癥和肺泡周圍毛細(xì)血管的大量血栓形成[1-4]。此外，肺外表現(xiàn)如心肌功能障礙和心律失常[5-7]、卒中[8]、肝細(xì)胞損傷[9]、急性腎損傷[10-12]、深靜脈血栓[13-15]和胃腸道癥狀[16]等也可見(jiàn)于新冠肺炎患者。

新冠肺炎相關(guān)肝損傷是指在病程和治療過(guò)程中發(fā)生的肝損傷。其病理機(jī)制包括肝中新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)的直接細(xì)胞毒性[17]，嚴(yán)重炎癥反應(yīng)/全身炎癥反應(yīng)綜合征引起的免疫介導(dǎo)的肝損傷[18]，呼吸衰竭引起的低氧變化，凝血障礙引起的血管改變，右心衰竭引起的內(nèi)皮炎或心臟充血，藥物引起的肝損傷和既往肝病的惡化[19]。最近的研究[20-23]表明，新冠肺炎患者肝損傷發(fā)生率為14.8%～53%，主要表現(xiàn)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)/門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)濃度異常，總膽紅素(total bilirubin, TBIL)濃度輕度升高[20]，血清白蛋白(serum albumin, ALB)濃度在重癥患者中下降[21]。重癥新冠肺炎患者肝損傷的比例明顯高于非重癥患者[22]，肝功能異常的患者更容易進(jìn)展為重癥肺炎[23]。

現(xiàn)有文獻(xiàn)不足以充分闡明影響新冠肺炎患者肝功能異常的因素和肝功能指標(biāo)的變化。因此，本研究分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治的新冠肺炎患者肝功能異常的影響因素及其在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

以2020年1月29日-2020年7月5日收治的615例新冠肺炎患者為研究對(duì)象。本研究組在之前發(fā)表的一篇論文[20]中闡明了診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床分型、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。輕型和普通型患者被歸類為非重癥，而重型和危重型被歸類為重癥。銀丹解毒顆粒組是指服用院內(nèi)制劑“銀丹解毒顆?！钡幕颊摺?/p>

根據(jù)病情應(yīng)用了以下治療藥物：洛匹那韋400 mg + 利托那韋100 mg/次，2次/d，直到病毒被清除或最長(zhǎng)10 d；磷酸氯喹500 mg/次，第1天2次/d，隨后2～10 d每天1次；法維拉韋第1天1 600 mg/次，2次/d，次日600 mg/次，2次/d，直到病毒被清除或最多14 d；抗生素7～10 d?；颊咦≡浩陂g應(yīng)用銀丹解毒顆粒治療，療程為14 d。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的人口學(xué)特征(年齡和性別)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)，流行病學(xué)史(武漢相關(guān)或北京新發(fā)地相關(guān))，合并癥(基礎(chǔ)肝病、糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性阻塞性肺病)，從發(fā)病到入院的天數(shù)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)(CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A、紅細(xì)胞沉降率、乳酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、嗜中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比率(ratio of neutrophil count to lymphocyte count, NLR)、血小板平均體積、血小板壓積、大血小板比率、血小板平均分布寬度、腎小球?yàn)V過(guò)率、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原定量和D-二聚體)，在住院的第3、7、10、14天檢測(cè)肝功能指標(biāo)(ALT、AST、TBIL和ALB)。肝功能異?；蚋螕p傷定義為：ALT>40 U/L，AST>35 U/L，ALB<40 g/L，TBIL>18.8 μmol/L。根據(jù)入院時(shí)患者肝功能指標(biāo)情況，分為肝功能異常組(225例，36.6%)和肝功能正常組(390例，63.4%)。本研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：京地倫科字(2020)第(020)-01號(hào)。所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 新冠肺炎患者的臨床特征

在615例新冠肺炎患者中，88.6%(545/615)患者表現(xiàn)為非重癥，22.4%(70/615)患者出現(xiàn)重癥表現(xiàn)。非重癥患者中有61.7%(336/545)的患者觀察到肝功能異常，而重癥患者中97.1% (68/70)的患者出現(xiàn)肝功能異常。在615例新冠肺炎患者中，入院時(shí)肝功能正常的390例患者中，211例住院期間肝功能持續(xù)正常，179例住院期間出現(xiàn)了肝損傷。共有404例患者出現(xiàn)肝功能異常(包括入院時(shí)存在肝損傷的225例和住院期間出現(xiàn)肝損傷的179例)，其中68例(16.8%)進(jìn)展為重癥。然而，在211例肝功能始終正常的患者中，只有2例(0.9%)進(jìn)展為重癥。

2.2 新冠肺炎患者肝損傷的單因素分析

肝功能異常的患者年齡偏大，BMI偏高，有基礎(chǔ)肝病、糖尿病或高血壓史，從發(fā)病到入院的天數(shù)更長(zhǎng)，CD4+T細(xì)胞水平、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板壓積和腎小球?yàn)V過(guò)率較低，并具有較高的NLR、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A、紅細(xì)胞沉降率、血小板平均分布寬度，纖維蛋白原和D-二聚體水平，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 新冠肺炎患者的基線臨床特征Tab.1 Clinical characteristic of the patients with COVID-19 at admission according to liver function tests [M(P25,P75),n(%)]

2.3 新冠肺炎患者肝損傷的多因素分析

將基線數(shù)據(jù)中肝功能正常組與異常組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，包括年齡、BMI、基礎(chǔ)肝病、糖尿病或高血壓史，從發(fā)病到入院的天數(shù)、CD4+T細(xì)胞水平、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血小板壓積、腎小球?yàn)V過(guò)率、NLR、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣A、紅細(xì)胞沉降率、血小板平均分布寬度、纖維蛋白原和D-二聚體濃度。結(jié)果表明，年齡、從發(fā)病到入院的天數(shù)、C反應(yīng)蛋白濃度和D-二聚體濃度是新冠肺炎患者肝損傷的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 基線時(shí)多因素Logistic回歸分析篩選肝損傷的影響因素Tab.2 Predictive factors of liver injury by multivariate Logistic regression analysis at admission

2.4 新冠肺炎非重癥和重癥患者的肝功能指標(biāo)情況

新冠肺炎重癥患者在入院時(shí)ALT 和 AST濃度高于輕型及普通型患者，ALB 濃度低于輕型及普通型患者，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TBIL組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。重型及危重型新冠肺炎患者AST和ALB濃度正常的比例明顯低于輕型及普通型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；ALT和TBIL組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表3。

表3 新冠肺炎患者的臨床分型與入院時(shí)肝功能指標(biāo)的關(guān)系Tab.3 Clinical classification of patients with COVID-19 in relation to liver function test results at admission [M(P25,P75),n(%)]

2.5 應(yīng)用不同藥物時(shí)肝功能的動(dòng)態(tài)變化

共有179例患者在住院期間出現(xiàn)肝功能異常。住院第10天，應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋組的ALT濃度明顯低于未用洛匹那韋/利托那韋組(P=0.043)；法維拉韋組和未用法維拉韋組之間的ALT濃度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在第7天(P=0.004)和第10天(P=0.020)，磷酸氯喹組的ALT濃度明顯低于未用磷酸氯喹組患者。第7天，抗病毒組中的ALT明顯低于未抗病毒組(抗病毒組包括應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋、法維拉韋或磷酸氯喹的患者)(P=0.020)。抗生素和銀丹解毒顆粒的應(yīng)用對(duì)ALT濃度沒(méi)有顯著影響(P>0.05)，詳見(jiàn)表4。

表4 新冠肺炎患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化Tab.4 Changes of serum ALT in COVID-19 patients treated with different drug M(P25,P75)

ALT: alanine aminotransferase;TCM: traditional Chinese medicine.

洛匹那韋/利托那韋和法維拉韋對(duì)AST濃度的影響并不明顯(P>0.05)；第7天，磷酸氯喹組的AST濃度明顯低于未用磷酸氯喹組的患者(P=0.003)；第7天，抗病毒組的AST濃度明顯低于未抗病毒組(P=0.033)；抗生素和銀丹解毒顆粒的應(yīng)用對(duì)AST濃度沒(méi)有顯著影響。詳見(jiàn)表5。洛匹那韋/利托那韋、法維拉韋、磷酸氯喹、抗生素或銀丹解毒顆粒的應(yīng)用并沒(méi)有顯著升高TBIL的濃度。詳見(jiàn)表6。

表5 新冠肺炎患者血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化Tab.5 Changes of serum AST in COVID-19 patients treated with different drug M(P25,P75)

表6 新冠肺炎患者血清總膽紅素在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化Tab.6 Changes of serum TBIL in COVID-19 patients treated with different drug

表6 新冠肺炎患者血清總膽紅素在不同藥物治療中的動(dòng)態(tài)變化Tab.6 Changes of serum TBIL in COVID-19 patients treated with different drug

TreatmentsNumber of caseTBIL/(μmol·L-1)Baseline3 d7 d10 d14 dLopinavir/ritonavir97.7(6.2,11.4)11.2(8.5,13.3)6.7(5.8,11.5)7.0(6.2,11.8)6.9(4.6,10.6)Non-lopinavir/ritonavir1708.6(7.0,10.9)8.9(7.0,12.1)8.8(7.0,10.8)8.8(6.9,10.9)9.6(7.7,11.8)P0.4340.1980.2890.4850.071Favipiravir509.0±3.28.9(6.7,11.8)8.6(6.7,9.9)8.8(7.0,12.0)10.6±3.9Non-favipiravir 1299.3±3.19.1(7.1,12.4)9.0(7.0,11.1)8.7(6.8,10.7)9.6±3.5P0.5770.3690.2500.7020.212Chloroquine phosphate318.8±3.29.2(6.7,11.7)8.7(6.7,9.9)9.2(6.4,12.1)8.7(7.2,12.3)Non-Chloroquine phosphate1489.3±3.18.9(7.0,12.2)8.8(7.0,11.0)8.7(6.8,10.6)9.6(7.4,11.6)P0.4240.9530.3860.5880.946Antiviral drugs659.0±3.28.9(6.9,11.9)8.5(6.6,9.9)8.8(6.7,12.0)9.6(7.8,11.8)Non-antiviral drugs1149.3±3.09.0(7.0,12.3)9.0(7.5,11.3)8.7(6.8,10.7)9.4(7.4,11.9)P0.5940.8340.0960.8710.836Antibiotics268.9(7.1,11.6)8.7(6.8,13.0)8.4(6.4,10.5)8.8(7.4,10.4)8.7(7.4,10.1)Non-antibiotics1538.6(6.9,10.9)9.0(7.1,11.9)8.8(7.0,10.8)8.8(6.8,11.0)9.7(7.4,12.0)P0.6280.5790.4850.7590.157Yindan Jiedu Granules1119.6(7.7,11.9)8.9(7.2,11.5)8.8(7.2,10.7)8.6(6.7,10.9)9.6(7.4,11.9)Non-TCM358.2(6.5,10.4)9.4(6.4,12.4)9.1(7.1,11.3)9.4(7.3,12.0)9.8(8.7,12.0)P0.0310.6820.4100.4280.660

TBIL: total bilirubin; TCM: traditional Chinese medicine.

3 討論

在最近的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[24]中，新冠肺炎的嚴(yán)重急性肝損傷與炎癥指標(biāo)升高顯著相關(guān)，包括鐵蛋白和IL-6。本研究結(jié)果表明，與入院時(shí)肝功能正常的患者相比，肝功能異常的患者年齡更大，BMI、發(fā)病到入院的時(shí)間、炎癥指標(biāo)、凝血指標(biāo)更高，合并癥更多，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板壓積較低。本研究篩選了肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括年齡、發(fā)病到入院的天數(shù)、C反應(yīng)蛋白和D-二聚體濃度。在615例新冠肺炎患者中，有404例出現(xiàn)肝功能異常，非重癥患者中肝功能異常的有336例(61.7%)，重癥患者中肝功能異常的有68例(97.1%)，這表明大多數(shù)重癥患者都有肝損傷。與非重癥患者相比，重癥患者在入院時(shí)表現(xiàn)出顯著升高的ALT和AST濃度，且顯著降低的ALB濃度。

為了排除住院前用藥的影響，本研究分析了入院時(shí)肝功能正常但住院期間發(fā)生肝損傷患者的用藥情況。研究結(jié)果顯示，入院后第10天，抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋顯著降低了ALT的濃度，磷酸氯喹顯著降低了ALT和AST濃度?？紤]到可能與抗病毒藥物抑制病毒可以減少直接肝損傷、缺氧和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等可能會(huì)加重肝損傷的因素相關(guān)。此外，在這項(xiàng)研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗生素對(duì)肝臟的損傷，亦沒(méi)有發(fā)現(xiàn)銀丹解毒顆粒加重肝損傷的不良反應(yīng)。研究結(jié)果表明，新冠肺炎相關(guān)肝損傷可能是由直接肝損傷、缺氧和炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起的，與藥物相關(guān)的肝損傷并不顯著。

這項(xiàng)研究有一些局限性。首先，缺乏堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的數(shù)據(jù)，其特性無(wú)法評(píng)估。其次，為了排除住院前用藥的影響，本研究分析了179例入院時(shí)肝功能正常但住院期間發(fā)生肝損傷患者的用藥情況，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)住院期間肝損傷是由藥物引起的；相反，抗病毒組中的ALT和AST濃度明顯低于未抗病毒組。樣本量需要進(jìn)一步增加，也需要外部隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。

結(jié)論: 與新冠肺炎患者肝損傷相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、發(fā)病到入院天數(shù)、C反應(yīng)蛋白和 D-二聚體。肝功能異常的患者患重癥新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)要更高。入院后，使用洛匹那韋/利托那韋和磷酸氯喹可顯著降低ALT和AST濃度。在這項(xiàng)研究中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物、抗生素或銀丹解毒顆粒對(duì)肝臟的損害。