衡陽地區(qū)HCV基因型分布特征及DAA應(yīng)用的療效觀察

李擎， 李紅梅， 雷小勇， 彭忠田

(南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院 1.藥學(xué)院，2.附屬第一醫(yī)院肝病研究中心，湖南省衡陽市 421001)

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)是引起丙型肝炎的病原體,HCV感染呈世界流行，對(duì)人類健康造成了巨大的威脅[1]。目前，HCV分為6個(gè)基因型和多種亞型[1]，基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、6a在中國均有報(bào)道[2]?；蚍中褪荋CV感染的分子流行病學(xué)研究基礎(chǔ)，在不同的地區(qū)及不同的感染人群中，HCV基因型的分布都有明顯差異[3]，對(duì)抗病毒藥物的敏感性，不同基因型個(gè)體間也存在差異[4]。本研究通過對(duì)衡陽地區(qū)1 148例HCV感染者進(jìn)行病毒基因分型檢測及分析，以了解本地區(qū)HCV病毒分布特征，并對(duì)接受直接抗病毒藥物(direct antiviral agents，DAA)治療的133例慢性丙型肝炎患者進(jìn)行臨床觀察，以分析DAA對(duì)不同基因型患者的治療效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

依據(jù)《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，篩選出血清抗-HCV陽性、HCV RNA含量>3.0 logUI/mL的患者1 148例，其中女性693例，男性455例；年齡3～86歲(其中<50歲283例，≥50歲865例)。所有患者均為2019年1月—2021年8月就診于南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病門診以及感染科住院病例，均來自衡陽地區(qū)(衡陽地區(qū)只有本醫(yī)院開展了丙型肝炎基因分型檢測，故本文1 148例患者HCV基因型分布特征可以代表衡陽地區(qū))。

1 148例HCV患者中133例自愿接受直接抗病毒藥物方案[索磷布韋維帕他韋片(SOF/VEL)、來迪派韋索磷布韋片(LDV/SOF)、艾爾巴韋格拉瑞韋片(EBR/GZR)]治療，其中男53例，女80例，平均年齡(52.78±13.72)歲?；颊咧委熐癏CV RNA含量為(6.66±0.78) logUI/mL。61例肝功能正常(免疫耐受)，72例肝功能指標(biāo)異常(后續(xù)用于檢測生化學(xué)應(yīng)答)。

1.2 HCV RNA定量及基因分型檢測

BIO CFX Connect實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)熒光PCR儀檢測HCV RNA(試劑為湖南圣湘生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))。美國ABI PRISM 310型基因分析儀檢測HCV基因分型(試劑由上海申友生物技術(shù)有限責(zé)任公司提供)。羅氏P800生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氫酶(aspartate aminotransferase,AST)。

1.3 DAA治療方法

根據(jù)指南[1]標(biāo)準(zhǔn)以及患者的意愿，76例(非1b型51例、1b型25例)采用SOF/VEL方案，25例1b型采用LDV/SOF方案，32例1b型采用EBR/GZR方案。所有患者均采用口服方式，1片/次，1次/天，療程12周。

1.4 療效觀察

133例丙型肝炎患者于抗病毒治療前、治療4周、治療12周、停藥12周時(shí)分別進(jìn)行血清HCV RNA和ALT、AST檢測；觀察患者獲得的病毒學(xué)應(yīng)答率(HCV RNA<1.40 logUI/mL為病毒陰轉(zhuǎn))和生化學(xué)應(yīng)答率(ALT和AST恢復(fù)正常比例)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 HCV基因型分布特征

1 148例HCV感染者中，檢測出4種病毒基因型(1、2、3、6)和7種基因亞型(1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n)，以1b型為主。1b型中女性高于男性，年齡≥50歲患者高于年齡<50歲患者(P<0.05；表1)。

表1 衡陽地區(qū)1 148例HCV基因型在不同性別、年齡的分布 單位：例(%)

2.2 DAA治療后的病毒學(xué)應(yīng)答

治療12周時(shí)，133例患者1b型82例、非1b型51例均獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答。停藥12周時(shí)，出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)，HCV RNA轉(zhuǎn)陽性(表2)。

2.3 DAA治療后的生化學(xué)應(yīng)答

133例患者中，72例(1b型42例，非1b型30例)治療前ALT和AST異常，治療12周時(shí)，1b型和非1b型患者生化學(xué)應(yīng)答率均為100.00%(表3)。

表2 133例患者DAA治療后的病毒學(xué)應(yīng)答 單位：例(%)

表3 不同基因型患者DAA治療后的生化學(xué)應(yīng)答 單位：例(%)

3 討 論

研究[3,5]顯示，隨著HCV的全球性感染，基因1、2、3型于世界各地均有發(fā)現(xiàn)，基因4型和5型出現(xiàn)于非洲和中東國家，基因6型分布于東南亞國家。在中國，南方地區(qū)以1b型為主，6a、3a、3b型也占有較高比例，而北方地區(qū)則以1b、2a型為主[1,3,6]。Fu等[7]發(fā)現(xiàn)，在廣東流行的HCV 6a型起源于越南，以注射吸毒方式傳播，然后播散到中國其他地區(qū)。本文對(duì)衡陽地區(qū)1 148例HCV感染者進(jìn)行病毒基因型檢測，共檢測出1a、1b、2a、3a、3b、6a、6n 7種基因類型，其中1b型為主要基因型，其次為6a型、3a型和3b型，而2a型、1a型和6n型較少見。通過對(duì)本組HCV感染者性別、年齡的分析，發(fā)現(xiàn)本地區(qū)1b型感染率女性高于男性、年齡≥50歲患者高于年齡<50歲患者，而6a型和3a型感染率男性高于女性，年齡<50歲患者高于年齡≥50歲患者。不同基因型HCV傳播途徑有差異，lb型和2a型主要通過輸血和外科手術(shù)傳播[8]，3型和6型通過靜脈、吸毒感染傳播[9]。衡陽地處中國南部，交通發(fā)達(dá)，是中南地區(qū)重要的交通樞紐，且與廣東相鄰，衡陽地區(qū)HCV基因型分布特征與本地區(qū)的地理位置以及疾病傳播途徑密切相關(guān)。

世界衛(wèi)生組織提出了“2030丙型肝炎消除計(jì)劃”[1]，DAA的問世給慢性丙型肝炎病毒患者帶來了福音。DAA治療能清除體內(nèi)病毒、減輕肝臟損傷、阻止病情向肝硬化、肝癌發(fā)展。目前，高效安全的DAA主要包括SOF/VEL、LDV/SOF、EBR/GZR、格卡瑞韋(GLE)/哌侖他韋(PIB)的復(fù)合制劑以及達(dá)諾瑞韋(DNV)聯(lián)合P/R方案[1,10]。不同基因型感染、不同個(gè)體對(duì)抗病毒藥物的敏感性有差異，基因型作為重要病毒學(xué)因素，是DAA治療慢性HCV獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的基線預(yù)測因子，也是指導(dǎo)選擇最優(yōu)治療方案的依據(jù)[11]。本文接受SOF/VEL治療的76例患者獲得的病毒學(xué)應(yīng)答率為100%，與其他研究報(bào)道[1]相符合。本文患者DAA治療4周時(shí)，31例ALT和AST恢復(fù)正常，治療12周時(shí)，72例均恢復(fù)正常，生化學(xué)應(yīng)答率為100.00%，肝臟功能得到有效改善。

標(biāo)準(zhǔn)的DAA治療方案具有臨床療效顯著，安全性良好，為HCV患者抗病毒治療的強(qiáng)有效措施，但患者在獲得持續(xù)病毒應(yīng)答率后的長期有效性和安全性、藥物長期改善肝纖維化和肝硬化情況以及對(duì)肝癌發(fā)生率的影響還需要更長期的追蹤觀察。