肝細(xì)胞癌術(shù)前預(yù)測(cè)微血管侵犯的研究進(jìn)展

蔡雪紅， 陳巍， 陳世杰， 段小輝， 楊盡暉

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院肝膽外科，湖南省長(zhǎng)沙市 410005)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)作為消化系統(tǒng)中較為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率位居第2位[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)與HCC的術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[2-3]。但目前對(duì)于MVI的診斷始終停留在術(shù)后的病理診斷，術(shù)前尚缺乏有效的檢測(cè)手段。本文就MVI術(shù)前檢測(cè)的意義及方法進(jìn)行了綜述。

1 MVI術(shù)前預(yù)測(cè)及其臨床意義

MVI是在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見(jiàn)到的癌細(xì)胞巢團(tuán)，以癌旁門(mén)靜脈分支為主(含包膜內(nèi)血管)。多項(xiàng)研究表明，MVI的發(fā)生不僅可增加HCC患者術(shù)后的早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且可降低HCC患者的遠(yuǎn)期生存率[4-6]。進(jìn)一步對(duì)MVI行分級(jí)的研究發(fā)現(xiàn)，MVI的分組級(jí)別越高，HCC患者的中位生存期越短[7]?？梢?jiàn)，MVI的分組級(jí)別與HCC患者的生存率呈反向相關(guān)趨勢(shì)。MVI作為腫瘤侵襲性行為的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)生發(fā)展具有一個(gè)緩慢的過(guò)程。故若能在MVI的早期階段行有效的干預(yù)措施，阻止其進(jìn)一步發(fā)展成預(yù)后更差的大血管侵犯，將極可能有效地改善HCC患者的預(yù)后。

2 MVI的術(shù)前預(yù)測(cè)方法

2.1 影像學(xué)預(yù)測(cè)

2.1.1 超聲檢查 超聲作為一種簡(jiǎn)單且無(wú)輻射的HCC常規(guī)篩查手段，對(duì)于MVI的發(fā)生具有一定的鑒別診斷價(jià)值。肝臟作為一種具有雙重血供特性的器官，其惡性腫瘤的發(fā)生主要由肝動(dòng)脈提供血供?；诖颂攸c(diǎn)，有研究者通過(guò)對(duì)HCC患者行術(shù)前超聲造影，并將得到的圖像與術(shù)后的病理特征進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期的不規(guī)則增強(qiáng)形式與MVI的發(fā)生相對(duì)應(yīng)，而門(mén)靜脈期的低增強(qiáng)則提示了腫瘤分化程度較低[8]。超聲的診斷在較大程度上依賴于操作者的水平，且在檢查時(shí)容易受到腹部腸氣的干擾，因而導(dǎo)致其在臨床上預(yù)測(cè)MVI發(fā)生的準(zhǔn)確度十分有限。

2.1.2 CT檢查 CT是一種常見(jiàn)的鑒別良惡性腫瘤的影像學(xué)手段。Chou等[9]通過(guò)對(duì)比分析102例HCC患者術(shù)前CT掃描圖像及術(shù)后的病理學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)非光滑腫瘤邊緣與MVI明顯相關(guān)，且ROC曲線顯示非光滑腫瘤邊緣預(yù)測(cè)MVI的靈敏度及特異度分別可達(dá)81.7%、88.1%。另一項(xiàng)Meta分析則顯示，當(dāng)患者的平均年齡>60歲時(shí)，腫瘤非光滑性邊緣對(duì)MVI的診斷優(yōu)勢(shì)比可達(dá)21.3[10]。陳杰等[11]則通過(guò)能譜CT定量計(jì)算出HCC動(dòng)脈期的碘含量，發(fā)現(xiàn)MVI陽(yáng)性組的動(dòng)脈期碘含量及標(biāo)準(zhǔn)化碘含量均明顯高于MVI陰性組(P<0.05)，且進(jìn)一步繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期標(biāo)準(zhǔn)化碘含量預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確度最高，靈敏度及特異度分別可達(dá)83.80%、82.10%，在AUC取最大值為0.889時(shí)，其臨界值為0.222 5?？梢?jiàn)，能譜CT為術(shù)前無(wú)創(chuàng)性評(píng)估MVI的發(fā)生提供了一個(gè)全新且相對(duì)準(zhǔn)確的影像學(xué)方法。

2.1.3 MRI檢查 MRI能夠清晰地顯示病變組織的血流及強(qiáng)化特點(diǎn)，且具有較強(qiáng)的軟組織分辨能力。因此，其在術(shù)前預(yù)測(cè)MVI時(shí)也表現(xiàn)出較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。陸心雨等[12]發(fā)現(xiàn)以釓賽酸二鈉作為造影劑在增強(qiáng)MRI中所形成的肝膽期瘤周低信號(hào)是MVI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)信號(hào)，預(yù)測(cè)MVI發(fā)生的靈敏度為64.52%，特異度為91.55%，且進(jìn)一步將HCC按腫瘤直徑分組發(fā)現(xiàn)，肝膽期瘤周低信號(hào)在直徑≤3 cm的HCC中預(yù)測(cè)MVI發(fā)生的特異度最高，可達(dá)97.96%。而Li等[13]則通過(guò)建立體素內(nèi)不均一運(yùn)動(dòng)的直方圖MVI預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)b的截?cái)嘀禐?.403×10-3mm2/s時(shí)，D值的第5百分位數(shù)預(yù)測(cè)MVI的靈敏度及特異度分別可達(dá)81%及85%。此外，李旭輝等[14]通過(guò)定量分析MRI中的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)與MVI的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MVI陽(yáng)性組的最小ADC值明顯低于MVI陰性組，且最小ADC值診斷MVI陽(yáng)性的AUC值、靈敏度及特異度分別為0.848、80.00%、88.70%。

2.1.4 影像組學(xué) 影像組學(xué)是一種利用精密的計(jì)算機(jī)算法從大量的影像特征中挖掘出最有價(jià)值的定量影像組學(xué)特征，用于疾病的診斷及分類(lèi)。Feng等[15]通過(guò)提取增強(qiáng)MRI中瘤內(nèi)及瘤周的放射組學(xué)特征，并建立基于兩者的MVI術(shù)前預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)該模型的AUC值為0.83，靈敏度及特異度分別可達(dá)90%、75%。Dong等[16]則通過(guò)利用基于超聲原始射頻信號(hào)數(shù)據(jù)的放射組學(xué)分析技術(shù)，篩選出11個(gè)與MVI高度相關(guān)的放射組學(xué)特征，并基于以上特征建立了MVI的預(yù)測(cè)模型，此模型預(yù)測(cè)MVI的AUC值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別可達(dá)95.01%、85.71%、100.00%及92.86%。綜上可見(jiàn)，影像組學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確度明顯高于單一影像特征，是一種較為可靠的MVI術(shù)前預(yù)測(cè)方法。

2.2 血清學(xué)預(yù)測(cè)

2.2.1 炎癥相關(guān)指標(biāo) 持續(xù)性的慢性炎癥反應(yīng)不僅可促進(jìn)HCC的發(fā)生，而且對(duì)于腫瘤的微血管浸潤(rùn)也具有正向推動(dòng)作用。因此，一些炎癥相關(guān)指標(biāo)也被納入了MVI的術(shù)前預(yù)測(cè)研究。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)是一種簡(jiǎn)單且較為可靠的炎癥細(xì)胞評(píng)分。近期的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)前高水平NLR與HCC發(fā)生MVI的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，其中12項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中MVI陽(yáng)性組術(shù)前NLR水平高于MVI陰性組(P<0.001)，3項(xiàng)病例對(duì)照研究中高NLR組合并MVI的HCC患者高于低NLR組(P<0.001)[17]。Yu等[18]發(fā)現(xiàn)NLR在MVI陽(yáng)性的HCC患者中顯著升高，且多因素分析顯示NLR預(yù)測(cè)MVI的能力強(qiáng)于甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)。而Rungsakulkij等[19]則通過(guò)計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比率(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)，發(fā)現(xiàn)PLR≥102(OR 1.831，P=0.034)是MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。然而，目前關(guān)于炎癥相關(guān)指標(biāo)對(duì)MVI的預(yù)測(cè)研究至今尚少，且兩者的內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制尚無(wú)清晰定論，從而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

2.2.2 腫瘤標(biāo)志物 研究證實(shí)，MVI陽(yáng)性組的AFP水平明顯高于MVI陰性組，且對(duì)MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素log(AFP)做ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)其AUC可達(dá)0.67，能靈敏地預(yù)測(cè)MVI[20]。然而，部分HCC患者的AFP水平可保持正常，且在各種惡性和非惡性疾病(例如惡性畸胎瘤、暴發(fā)性肝衰竭)中AFP也可升高。另一項(xiàng)研究表明，異常凝血酶原(protein induced by vitamin K absence or antagonist-II，PIVKA-II)不僅對(duì)早期肝癌的診斷優(yōu)于AFP，且PIVKA-II>90 AU/L時(shí)可作為MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，用于診斷MVI時(shí)靈敏度及特異度分別可達(dá)70%和63%[21]。雖然，目前血清AFP及PIVKA-II水平升高對(duì)MVI的預(yù)測(cè)價(jià)值得到了廣泛認(rèn)可，但關(guān)于兩者最佳臨界值的選擇目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 基因及相關(guān)蛋白預(yù)測(cè)

MVI作為腫瘤惡性生物學(xué)行為的一種表現(xiàn)形式，其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體自身的基因遺傳學(xué)改變密不可分。研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要調(diào)節(jié)作用的FoxM1及KIAA0101基因，不僅參與腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移，而且在MVI陽(yáng)性的HCC患者中呈高表達(dá)狀態(tài)[22]。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶1的高表達(dá)也與MVI的發(fā)生顯著相關(guān)。此外，Yu等[24]發(fā)現(xiàn)MVI陰性患者的抗熱休克蛋白抗體滴度明顯低于MVI陽(yáng)性患者，而抗烯醇化酶1抗體滴度明顯高于MVI陽(yáng)性患者，且兩者用于預(yù)測(cè)MVI時(shí)的靈敏度均高于80%，但特異度卻較低。雖然基因及蛋白檢測(cè)對(duì)MVI的發(fā)生具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，但由于其價(jià)格昂貴且操作技術(shù)困難，目前尚未在臨床上廣泛使用。

2.4 模型預(yù)測(cè)

目前，單一指標(biāo)用于術(shù)前預(yù)測(cè)MVI時(shí)仍存在靈敏度或特異度低的缺陷。因此，研究者旨在通過(guò)建立多指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測(cè)模型來(lái)提高預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確度。鄧家仲等[25]通過(guò)建立MVI列線圖預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)模型組及驗(yàn)證組的一致性指數(shù)分別為0.785、0.824，且進(jìn)一步行ROC曲線分析得到該模型預(yù)測(cè)MVI的靈敏度為86%，特異度為61%，預(yù)測(cè)效能較為良好。何濤等[26]通過(guò)建立聯(lián)合PIVKA-II及增強(qiáng)CT的預(yù)測(cè)模型，發(fā)現(xiàn)該模型預(yù)測(cè)MVI的靈敏度、特異度及AUC值分別可達(dá)90.0%、74.7%和0.856，其預(yù)測(cè)能力明顯高于單一危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)MVI。Ryu等[27]則通過(guò)建立基于腫瘤直徑、AFP、PIVKA-II及非光滑腫瘤邊緣等4個(gè)變量的臨床評(píng)分系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)MVI，該系統(tǒng)將評(píng)分分為1、2、3、4分等4個(gè)等級(jí)，結(jié)果顯示MVI發(fā)生率與評(píng)分的等級(jí)呈正相關(guān)，其中4分所對(duì)應(yīng)的MVI發(fā)生率為100%。可見(jiàn)，通過(guò)建立預(yù)測(cè)模型來(lái)提高M(jìn)VI術(shù)前診斷的可靠性，是未來(lái)肝癌領(lǐng)域的重要研究方向。

3 展 望

綜上所述，MVI作為HCC患者預(yù)后不良的重要危險(xiǎn)因素，目前仍缺乏十分精確的術(shù)前診斷指標(biāo)。血清學(xué)、影像學(xué)及基因?qū)W指標(biāo)與MVI發(fā)生的內(nèi)在聯(lián)系機(jī)制目前尚不清楚，且缺乏高質(zhì)量的理論證據(jù)支持?，F(xiàn)階段對(duì)于MVI的術(shù)前預(yù)測(cè)主要為單一機(jī)構(gòu)的研究，且缺乏大樣本及多中心研究的驗(yàn)證。因此，未來(lái)仍需進(jìn)行更多前瞻性大樣本的臨床基礎(chǔ)研究來(lái)提高術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確度，為MVI陽(yáng)性的HCC患者制定個(gè)體化的治療方案提供有效依據(jù)。