顱內(nèi)多發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制及臨床診斷進(jìn)展

陳勝利, 杜靖宇，2, 胡昌辰, 齊澤迪,2, 陳良崇,2

(1.山西省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，山西省太原市 030012；2.山西醫(yī)科大學(xué)，山西省太原市 030001)

顱內(nèi)多發(fā)膠質(zhì)瘤(multiple cerebral gliomas,MCG)是一種少見類型的膠質(zhì)瘤,指顱內(nèi)同期發(fā)生2個或2個以上的膠質(zhì)瘤，該概念最早由Bradley提出，Batzdorf等[1]是最早將多發(fā)膠質(zhì)瘤分類的學(xué)者，他們根據(jù)腫瘤生長的特點(diǎn)，將多發(fā)膠質(zhì)瘤分為多中心和多灶兩種，其中，多灶膠質(zhì)瘤的病灶相隔相對較近，且多個病灶間存在明顯的播散途徑，比如通過腦脊液通道、蛋白質(zhì)傳導(dǎo)束等播散，而多中心膠質(zhì)瘤的病灶間相隔遠(yuǎn)，腫瘤細(xì)胞間一般無明顯的播散途徑。根據(jù)這兩種膠質(zhì)瘤的定義，目前多數(shù)人認(rèn)為，多中心膠質(zhì)瘤的病灶為獨(dú)立起源，多灶性膠質(zhì)瘤的多個病灶是由一個共同的起源遷移播散而來的，由于膠質(zhì)瘤病灶間有無明顯播散途徑很難界定，所以也有人建議將至少相鄰2 cm或位于不同腦葉的MCG定義為多中心型膠質(zhì)瘤[1]。本文綜述了MCG的發(fā)生機(jī)制、臨床診斷和鑒別診斷進(jìn)展。

1 MCG發(fā)生機(jī)制

學(xué)術(shù)界對于MCG的發(fā)生機(jī)制目前尚未達(dá)成一致性認(rèn)識，各方爭議較大，現(xiàn)存以下幾種主流的觀點(diǎn)。

1.1 兩階段假說

提出“兩階段”假說的學(xué)者認(rèn)為[2]：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程中，部分人可能會先發(fā)生一次廣泛但是致癌能力較低的突變，一部分突變后的細(xì)胞對癌變有一定的防御能力，而另一部分則傾向于發(fā)生癌變，發(fā)育成為腫瘤細(xì)胞的初代細(xì)胞。隨后，受到生化、病毒或寄生蟲、激素、機(jī)械等多重外界因素刺激，這些初代細(xì)胞最終以不同的速度在多個不同位點(diǎn)發(fā)生癌變，轉(zhuǎn)變成膠質(zhì)瘤。這些突變的細(xì)胞可能來源于非同種原始細(xì)胞，因此，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的出現(xiàn)部位就可能不是很固定[3]。

1.2 細(xì)胞分子及遺傳學(xué)特征相關(guān)學(xué)說

細(xì)胞分子及遺傳學(xué)研究表明，MCG患者可能存在某些基因缺陷，導(dǎo)致這些患者對膠質(zhì)瘤易感。有人認(rèn)為膠質(zhì)瘤來源于含有胚泡蛋白的原始細(xì)胞，這些細(xì)胞將在隨后的某個時間進(jìn)行表達(dá)[4]。如作為腫瘤抑制基因之一的p53腫瘤抑制蛋白，被發(fā)現(xiàn)在MCG的腫瘤細(xì)胞中廣泛突變，并且與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展關(guān)系密切[5]。

1.3 移位原始細(xì)胞分化學(xué)說

移位原始細(xì)胞分化學(xué)說認(rèn)為，MCG由中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中移位的原始細(xì)胞分化而來，如果顱內(nèi)存在多處這種移位的原始細(xì)胞，則有可能在顱內(nèi)不同部位發(fā)展形成突變類型相同的腫瘤[4，6]。

1.4 癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移學(xué)說

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移學(xué)說認(rèn)為，膠質(zhì)瘤本身可以通過神經(jīng)纖維聯(lián)結(jié)(如胼胝體、透明隔)、腦脊液、血液、局部轉(zhuǎn)移等方式形成多發(fā)病灶，類似于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，這種機(jī)制多用于解釋多灶性膠質(zhì)瘤[7]。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，現(xiàn)已能夠在分子水平對膠質(zhì)瘤進(jìn)行更為深入地剖析。目前，借助分子模擬等先進(jìn)技術(shù)手段，通過癌癥基因組學(xué)相關(guān)方法，科學(xué)家已經(jīng)初步建立腦膠質(zhì)瘤分子分型，這是該領(lǐng)域的重大進(jìn)展，有研究發(fā)現(xiàn)了與MCG相關(guān)的遺傳因素變化，例如P53突變、染色體1p36缺失和BRCA-1突變等。一般而言，TP53突變以及血小板衍生生長因子受體過度表達(dá)多數(shù)見于低級別膠質(zhì)瘤的早期變化；pRB改變和雜合性丟失(LOH)19q，與間變性膠質(zhì)瘤進(jìn)展有關(guān)，多數(shù)間變性膠質(zhì)瘤可惡性進(jìn)展為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[1，5，8-9]。近期還有人在3個多中心膠質(zhì)瘤的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)外顯子7的無義突變，并且該突變出現(xiàn)在原始腫瘤細(xì)胞中而非在增殖細(xì)胞系的DNA中被發(fā)現(xiàn)，這說明此突變發(fā)生在腫瘤發(fā)病之前[3]。另外，多中心型膠質(zhì)瘤在非典型IDH突變型腫瘤中更為常見，而且常伴有其他惡性腫瘤，該現(xiàn)象支持遺傳易感性人群的膠質(zhì)瘤多克隆起源機(jī)制。

2 流行病學(xué)調(diào)查

由于MCG較為少見，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查報告也極其罕見。根據(jù)美國腦腫瘤注冊中心統(tǒng)計[8]，顱內(nèi)多中心膠質(zhì)瘤、MCG及單發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)病率分別為4%、25.4%和72.2%，在一項(xiàng)膠質(zhì)瘤患者的大腦組織切片研究中發(fā)現(xiàn)，在241例膠質(zhì)瘤患者中，罹患多中心膠質(zhì)瘤的患者占7.5%，而其中僅2.9%具有不同的病理學(xué)性質(zhì)[10-11]?？煽吹剑词故嵌嘀行男湍z質(zhì)瘤，無明顯組織聯(lián)系的各個病灶也經(jīng)常傾向于發(fā)展為相同類型的膠質(zhì)瘤，說明膠質(zhì)瘤患者對某種類型的膠質(zhì)瘤易感，這可能與基因缺陷有關(guān)。

MCG的發(fā)生率約為總腦膠質(zhì)瘤的20%，以多灶性膠質(zhì)瘤為主，且MCG患者的平均年齡大于單發(fā)膠質(zhì)瘤患者[12]。在多灶性膠質(zhì)瘤的多種轉(zhuǎn)移方式中，直接向周圍白質(zhì)浸潤最多，其次為，通過白質(zhì)纖維束播散，再次是沿腦膜-蛛網(wǎng)膜下腔播散或是沿小血管間隙及室管膜下等膜性結(jié)構(gòu)播散。MCG累及的顱內(nèi)多個部位中，幕上多見，較少累及幕下，其他研究也發(fā)現(xiàn)，MCG的病灶分布以額葉、顳葉及頂葉受累最為常見，另外，包括島葉、丘腦、胼胝體、海馬、小腦及腦干等多個部位也可被累及[13]；也有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，累及皮層區(qū)以及室管膜下區(qū)的膠質(zhì)瘤多發(fā)的傾向更為常見，這可能與這兩個部位存在的豐富神經(jīng)干細(xì)胞有關(guān)[14-15]。

MCG的發(fā)病率隨年齡增長，75～84歲為發(fā)病率最高的年齡段，且男性較女性多見[9]。單就易患人群來看，MCG與單發(fā)膠質(zhì)瘤十分相似。此外，應(yīng)激性生活事件與多發(fā)膠質(zhì)瘤的發(fā)生有相關(guān)性，應(yīng)激性生活事件可以引起機(jī)體的應(yīng)急反應(yīng)，通過調(diào)節(jié)個體情感，改變行為方式或是通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等對機(jī)體產(chǎn)生一定影響。

3 臨床診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

絕大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者訴有頭痛癥狀，但頭痛可忍受，且大多數(shù)人不會因?yàn)榕紶柕念^痛而進(jìn)行系統(tǒng)檢查。所以，國內(nèi)的MCG患者常以癲癇發(fā)作或局部肢體活動障礙為第一就診原因，多數(shù)患者同時伴有視乳頭水腫及惡心嘔吐癥狀，應(yīng)該與腫瘤占位所導(dǎo)致的顱內(nèi)高壓有關(guān)，其他癥狀與腫瘤引起的顱內(nèi)組織壓迫有關(guān)。許多膠質(zhì)瘤患者無典型的臨床表現(xiàn)，除頭痛外，感覺障礙、視力障礙、人格改變、記憶力減退、認(rèn)知功能障礙，語言運(yùn)動障礙以及癲癇等均較為常見，還有一些少見的癥狀如眩暈、昏厥、周圍神經(jīng)病變等癥狀。[14-17]可見，缺少特征性臨床表現(xiàn)是MCG患者診斷的一大難點(diǎn)。

3.2 影像學(xué)檢查

臨床上對于MCG的診斷一般需要首先借助影像學(xué)表現(xiàn)，并結(jié)合相關(guān)臨床表現(xiàn)做出經(jīng)驗(yàn)性診斷，再行手術(shù)治療以解除MCG的占位效應(yīng)，然后行術(shù)后病理檢查才能確定診斷。若患者因?yàn)楦鞣N原因無法行手術(shù)治療，也可以借助影像學(xué)技術(shù)進(jìn)行立體定向穿刺獲取標(biāo)本，以確定腫瘤的詳細(xì)情況，為后續(xù)結(jié)合放化療治療奠定基礎(chǔ)[18]。

相對于各種臨床影像學(xué)診斷方法來說，核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)可通過多序列成像，以明確腫瘤位置、大小、形態(tài)特點(diǎn)、腫瘤與周圍白質(zhì)傳導(dǎo)束之間的關(guān)系，且具有安全、無創(chuàng)及軟組織分辨率良好等優(yōu)點(diǎn)，是當(dāng)下診斷MCG首選的檢查方法。MCG的MRI特征與單發(fā)膠質(zhì)瘤類似，其影像學(xué)診斷要點(diǎn)主要有[19]：①兩個或兩個以上的腦葉受累。其中最常見的部位為視神經(jīng)以及白質(zhì)通道，例如胼胝體等，有時也可見軟腦膜受侵犯；②病灶在T1上為低信號，T2為高信號，以白質(zhì)為著(CT多呈等密度或稍低密度，常無中線移位，有時可見鈣化)；③臨近的腦溝腦室彌漫性縮小，有時可能僅見腦室或白質(zhì)腫脹；④增強(qiáng)掃描一般無強(qiáng)化或僅可見部分區(qū)域強(qiáng)化，腫瘤侵及腦膜或視管膜則可見線樣腦膜或視管膜強(qiáng)化。MRI多序列掃描可為手術(shù)方式制定提供參考，而術(shù)后進(jìn)行MRI檢查則可明確患者術(shù)后腫瘤殘留及復(fù)發(fā)情況，為MCG患者改善預(yù)后提供依據(jù)。然而，MRI對良惡性定性評估以及腫瘤邊界的定量分析等方面則存在一定的局限性。

利用組織間磁敏感程度不同為成像基礎(chǔ)的磁敏感加權(quán)成像技術(shù)可通過對瘤體內(nèi)血管、血液等的研究，達(dá)到更精確定性和定量研究的效果[20]。多發(fā)膠質(zhì)瘤在DWI圖像上計算得到的ADC值比單發(fā)膠質(zhì)瘤明顯降低[21-22]，此類研究對于利用影像學(xué)技術(shù)更精準(zhǔn)地診斷顱內(nèi)疾病有更加重大的意義。

3.3 病理學(xué)檢查

雖然臨床上結(jié)合影像學(xué)檢查診斷MCG的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，其檢出率很高而且誤診率低，但是目前臨床通過影像學(xué)檢查對于其他多發(fā)顱內(nèi)占位如多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤等仍有誤診為MCG的可能，故病理活檢結(jié)合影像學(xué)檢查仍為MCG確診的金標(biāo)準(zhǔn)。

由于MCG包括多中心及多灶膠質(zhì)瘤，它多個不同病灶的病理類型可能相同，也可能會不同。故在臨床上，對于MCG的病理診斷一般遵循高就原則，也就是說，當(dāng)MCG多個病灶的病理類型或WHO分級不同時，描述該MCG一般采用最高的WHO級別診斷[10]。MCG以高級別較多見，但也存在低級別MCG，低級別MCG的預(yù)后相對較好。

膠質(zhì)瘤的WHO病理分級為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級[23]。膠質(zhì)瘤診斷報告主要有組織病理學(xué)診斷和分子病理學(xué)診斷。組織病理學(xué)可以確定病變是否為神經(jīng)膠質(zhì)瘤及其惡性程度。分子病理學(xué)是通過基因檢測來識別腫瘤的基因突變特征，有助于腫瘤亞型的分類、預(yù)后評估和找到相對敏感的放療化療方式，從而指導(dǎo)放化療、靶向治療等治療方案的制定。對疑似腫瘤細(xì)胞組織進(jìn)行病理學(xué)活檢時，所實(shí)施的基因檢測可以為膠質(zhì)瘤的分類鑒定、治療和預(yù)后評估提供重要依據(jù)，是目前進(jìn)行手術(shù)治療不可或缺的一個環(huán)節(jié)。常見的膠質(zhì)瘤檢測基因主要包括IDH、1p19q、MGMT、TERT、EGFR、TP53、BRAF等[24]。多種膠質(zhì)瘤基因突變中存在著MCG特有的基因，這些基因可能與細(xì)胞的突變傾向、膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移及侵蝕性有關(guān)，借助于病理學(xué)檢查可找到相關(guān)基因并針對這些基因或基因產(chǎn)物研發(fā)相關(guān)的靶向藥物，對未來MCG治療的進(jìn)一步發(fā)展具有重要意義[24]。腦膠質(zhì)瘤患者的腦脊液中可能存在少量膠質(zhì)瘤細(xì)胞，考慮到多發(fā)膠質(zhì)瘤經(jīng)腦脊液擴(kuò)散的概率更大，檢出率有可能更高，將來有望僅通過腰椎穿刺即可病理送檢確診膠質(zhì)瘤。這類研究對于膠質(zhì)瘤的早期篩查、晚期不能耐受手術(shù)患者的治療有重大意義[25]。

4 鑒別診斷

4.1 多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤

多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤?？砂l(fā)現(xiàn)顱外的原發(fā)灶，且顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)于頂枕葉的皮質(zhì)層及白質(zhì)交界處，但MCG可發(fā)生在顱內(nèi)的任何部位，如各個腦葉、小腦及腦干等部位。體積方面，轉(zhuǎn)移瘤的病灶常較MCG小，且大多大小相近，MRI上可見轉(zhuǎn)移瘤的病灶多不規(guī)則強(qiáng)化，且伴有明顯的瘤周水腫，其邊界亦可呈現(xiàn)多樣性的特點(diǎn)，相比之下，MCG可僅表現(xiàn)為單一增強(qiáng)或環(huán)形強(qiáng)化，或表現(xiàn)為無強(qiáng)化，瘤周水腫相對較輕。在DWI像上，腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膠質(zhì)瘤的瘤實(shí)質(zhì)區(qū)及瘤周水腫區(qū)ADC值均高于對側(cè)正常區(qū)，并且腦轉(zhuǎn)移瘤瘤周水腫區(qū)ADC值和rADC-p值要高于腦膠質(zhì)瘤[22]。另外轉(zhuǎn)移瘤多由原發(fā)灶轉(zhuǎn)移而來，可行骨掃描等輔助診斷[26]。

4.2 淋巴瘤

淋巴瘤好發(fā)于腦表面或中線及腦室周圍，CT呈等密度或稍高密度，MRI呈等T1或稍高T1，等T2或稍低T2[27]。由于淋巴瘤的囊變、壞死或出血等所占比率明顯小于膠質(zhì)瘤，故比膠質(zhì)瘤的邊界更加清晰，且均勻強(qiáng)化，存在“缺口征”和(或)“尖角征”，擴(kuò)散加權(quán)成像高信號征象上所占比率大[28]。

4.3 多發(fā)腦膿腫

腦膿腫多有明顯發(fā)熱等感染癥狀，且多有膿腫壁形成，膿腫壁呈T1信號和T2相對低信號，增強(qiáng)后膿腫壁強(qiáng)化，呈花環(huán)樣改變；膿腫呈T1低信號、T2高信號和DWI高信號；病灶周圍的水腫帶呈T1低信號和T2高信號[29]。由于腦膿腫也有較大的水腫帶，有的病例在影像學(xué)上與膠質(zhì)瘤類似，需仔細(xì)鑒別，若治療時導(dǎo)致膿腫擴(kuò)散，可能會危及患者生命。

綜上所述，鑒于MCG無特征性的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，目前診斷主要靠核磁多序列成像和病理學(xué)檢查，還需要與相關(guān)的多發(fā)顱內(nèi)疾病進(jìn)行鑒別診斷。今后的研究可以在發(fā)病起因、影像學(xué)及組織病理學(xué)檢查基礎(chǔ)上進(jìn)一步開展基因?qū)W相關(guān)分析，從分子水平深入了解MCG的發(fā)病機(jī)理。此外，不能忽略跨學(xué)科交流合作以及大數(shù)據(jù)等先進(jìn)科學(xué)技術(shù)的專業(yè)應(yīng)用。隨著對膠質(zhì)瘤的理解進(jìn)一步深入，有助于個體化診療方案的制定，為MCG的診治提供新思路，并達(dá)到改善其生存質(zhì)量和延長生存時間的終極目標(biāo)。