海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年早期糖尿病腎病患者細(xì)胞因子、TGF-β1、MMP-2和腎功能的影響

陳丹 胡韜韜 張妙 (武漢市第一醫(yī)院腎病內(nèi)科，湖北 武漢 430000)

糖尿病腎病(DN)是糖尿病最嚴(yán)重且最主要的一種并發(fā)癥，隨著糖尿病發(fā)病率不斷增加，使得DN發(fā)病率也呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量〔1，2〕。隨著DN患者腎臟損害的不斷進(jìn)展，早期DN又稱為持續(xù)微量白蛋白尿期，且早期腎小球?yàn)V過(guò)率逐漸下降至正常水平，腎臟結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯損害〔3，4〕。針對(duì)老年早期DN患者若不采取及時(shí)有效的治療，會(huì)導(dǎo)致病情呈進(jìn)行性進(jìn)展〔5～7〕。本文旨在探討海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年早期DN患者細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和腎功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2017年9月至2018年9月于武漢市第一醫(yī)院收治的老年早期DN患者82例，依據(jù)《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》〔8〕診斷標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各41例。治療組男24例，女17例；年齡66～79歲，平均(71.32±4.53)歲；體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均(23.53±1.98)kg/m2；糖尿病病程3～15年，平均(8.97±2.13)年。對(duì)照組男23例，女18例；年齡65～78歲，平均(70.89±4.29)歲；體重指數(shù)19～26 kg/m2，平均(23.45±1.96)kg/m2；糖尿病病程5～14年，平均(9.21±2.07)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；(2)年齡65～80歲；(3)腎臟病理出現(xiàn)腎小動(dòng)脈玻璃樣變和腎小球結(jié)節(jié)樣病變；(4)患者對(duì)研究知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并腎癌、腎積水、腎病綜合征及腎小球腎炎等腎臟疾患；(2)合并心、肺、肝等重要臟器功能不全者；(3)惡性腫瘤者及免疫系統(tǒng)疾病者；(4)精神疾病者；(5)合并其他組織器官活動(dòng)性感染者；(6)過(guò)敏體質(zhì)者。兩組基線資料無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2方法 兩組入院給予胰島素或口服降糖藥控制血糖，且告知低蛋白、低脂和低鹽飲食。對(duì)照組：口服纈沙坦分散片(海南皇隆制藥股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050508；規(guī)格：80 mg)80 mg/次，每日1次；治療組：在纈沙坦分散片基礎(chǔ)上口服海昆腎喜膠囊(吉林省輝南長(zhǎng)龍生化藥業(yè)股份有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20030052；規(guī)格：0.22 g)2粒/次，每日3次。兩組治療療程均為12 w。

1.3觀察指標(biāo) (1)觀察兩組治療前與治療12 w細(xì)胞因子變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-6濃度；(2)觀察兩組治療前與治療12 w血清TGF-β1和MMP-2濃度變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定TGF-β1和MMP-2濃度；(3)觀察兩組治療前與治療12 w腎功能變化，收集患者外周靜脈血6 ml，以半徑15 cm，2 000 r/min離心10 min，取血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(日立7600型)測(cè)定尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)濃度；(4)觀察兩組治療前與治療12 w β2-微球蛋白(MG)和24 h尿蛋白定量，收集患者尿液標(biāo)本，應(yīng)用比濁法測(cè)定β2-MG和尿蛋白濃度。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行方案)》〔9〕標(biāo)準(zhǔn)：以患者治療12 w各項(xiàng)癥狀體征明顯改善，且患者24 h尿蛋白定量下降50%及以上，患者尿微量白蛋白恢復(fù)正常為顯效；以患者治療12 w各項(xiàng)癥狀體征改善，且患者24 h尿蛋白定量下降30%及以上且低于50%，患者尿微量蛋白改善為有效；以患者治療12 w各項(xiàng)體征無(wú)改善，且患者24 h尿蛋白定量下降不足30%，及患者尿微量蛋白無(wú)改善為無(wú)效。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組細(xì)胞因子變化比較 兩組治療12 w血清hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組血清TGF-β1和MMP-2濃度比較 兩組治療12 w血清TGF-β1和MMP-2濃度較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組細(xì)胞因子變化比較

表2 兩組血清TGF-β1、MMP-2濃度及腎功能比較

2.3兩組腎功能變化比較 兩組早期DN患者治療12 w血清BUN和Cr濃度較治療前降低(P<0.05)；治療組早期DN患者治療12 w血清BUN和Cr濃度低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.4兩組β2-MG和24h尿蛋白定量變化比較 兩組治療12 w β2-MG和24 h尿蛋白定量較治療前顯著降低(P<0.05)；且治療組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5兩組治療12 w總有效率比較 治療組治療12 w總有效率〔38例(92.68%)；其中顯效17例(41.46%)、好轉(zhuǎn)21例(51.22%)、無(wú)效3例(7.32%)〕高于對(duì)照組〔29例(70.73%)；其中顯效9例(21.95%)、好轉(zhuǎn)20例(48.78%)、無(wú)效12例(29.27%)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.609,P<0.05)。

表3 兩組β2-MG和24 h尿蛋白定量變化比較

3 討 論

DN是糖尿病較為嚴(yán)重的一種慢性微血管并發(fā)癥，已成為終末期腎衰竭的首要病因。目前，關(guān)于DN具體發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病可能與免疫、炎癥和遺傳等多種因素有關(guān)〔10，11〕。DN起病較為隱匿，早期表現(xiàn)主要為腎小球肥大、腎小球?yàn)V過(guò)率過(guò)高，而晚期可能造成腎小管間質(zhì)纖維化，甚至可能導(dǎo)致腎小球硬化〔12，13〕。因此，采取及時(shí)有效的治療早期DN方法尤為重要。海昆腎喜膠囊作為一種中成藥，主要由褐藻多糖硫酸酯組成，其功效主要為化濁排毒?，F(xiàn)代藥理研究表明，海昆腎喜膠囊具有高效吸附作用，能夠通過(guò)吸附毒性物質(zhì)促進(jìn)其排除而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。纈沙坦作為血管緊張素受體拮抗劑，主要通過(guò)擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈、降壓等作用延緩DN的發(fā)展〔14～16〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清BUN和Cr濃度而改善患者腎功能；可降低β2-MG和24 h尿蛋白定量；可提高療效。細(xì)胞炎癥因子主要參與各種炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，且證實(shí)其可介導(dǎo)DN的發(fā)生發(fā)展〔17〕。hs-CRP主要是由急性時(shí)相蛋白生成，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染時(shí)其濃度迅速上升。TNF-α作為一種多功能細(xì)胞因子，主要通過(guò)擾亂血管收縮神經(jīng)及血管擴(kuò)張神經(jīng)的平衡，從而造成腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，且其濃度隨著DN病情進(jìn)展而上升〔18〕。IL-6主要通過(guò)促進(jìn)β細(xì)胞和T細(xì)胞過(guò)度激活和增殖，從而加速細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步促進(jìn)胰島B細(xì)胞破壞，使得病情加重，促進(jìn)腎臟系膜增殖，而導(dǎo)致產(chǎn)生蛋白尿〔19〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清hs-CRP、TNF-α和IL-6濃度而減輕炎癥反應(yīng)。腎間質(zhì)纖維化主要是各種慢性腎臟疾病引起腎衰竭的共同通路和主要病理改變，表現(xiàn)主要正常腎臟固有細(xì)胞消失和腎單位結(jié)構(gòu)毀損，以肌成纖維細(xì)胞和成纖維細(xì)胞生成大量細(xì)胞外基質(zhì)，而其中細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和堆積，從而造成腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化，最終導(dǎo)致腎臟功能喪失〔20〕。TGF-β1和MMP-2是評(píng)價(jià)腎臟纖維化的重要指標(biāo)〔21〕。本研究表明，海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦治療老年早期DN患者可降低血清TGF-β1和MMP-2濃度而改善腎臟纖維化。綜上，海昆腎喜膠囊聯(lián)合纈沙坦對(duì)老年早期DN患者療效明顯，可減輕患者細(xì)胞炎癥反應(yīng)，降低TGF-β和MMP-2水平，且可改善患者腎功能，具有重要臨床研究?jī)r(jià)值。