應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)現(xiàn)狀分析

劉佳寧，蔡明遠(yuǎn)，盧臨博，思金華，李 戈，孫 鳳

1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院（天津 301617）

2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)圖書館（天津 301617）

3. 天津中醫(yī)藥大學(xué)健康科學(xué)與工程學(xué)院（天津 301617）

4. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系（北京 100191）

隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）是評估干預(yù)措施療效的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，常設(shè)置平行對照。將所有納入對象均作為試驗(yàn)組的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法稱為單臂試驗(yàn)（single-arm trial，SAT）[1]，可作為臨床試驗(yàn)的備選方案。單臂試驗(yàn)以研究之外的一組患者作為對比，稱外部對照（external control，EC），可來自于RCT數(shù)據(jù)、真實(shí)世界數(shù)據(jù)（real world data，RWD）或文獻(xiàn)中收集的數(shù)據(jù)，按時(shí)間軸分為歷史外對照、同期外對照、混合外對照[2-5]。單臂試驗(yàn)可減少臨床試驗(yàn)所需樣本量，降低試驗(yàn)成本，顯著縮短試驗(yàn)時(shí)間[6]，但其混雜因素多且難以控制，試驗(yàn)結(jié)論不易解釋，僅效應(yīng)量具有顯著臨床意義時(shí)才能用于證據(jù)與決策[3]。目前單臂試驗(yàn)主要用于罕見病、效果極其顯著或高需求藥物的臨床試驗(yàn)初步探索[7]。外對照的應(yīng)用可通過調(diào)整匹配的間接比較（matchingadjusted indirect comparisons，MAICs）等方法控制混雜因素、增加可比性[8]，在中等強(qiáng)度臨床效應(yīng)時(shí)增加證據(jù)和決策的可靠性[3]。目前，美國FDA[9]（Food and Drug Administration）、日本 PMDA[10]（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）、歐盟 EMA[11]（European Medicines Agency）及中國NMPA[12]（National Medical Products Administration）均有基于單純的單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)審核通過藥品注冊申請的案例，鑒于外對照的應(yīng)用有上述優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)或?qū)⑹艿礁嘀匾暋?/p>

本文對國內(nèi)外應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)檢索，提取有關(guān)信息并進(jìn)行可視化分析，便于直觀分析應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)發(fā)展趨勢、地區(qū)分布及重點(diǎn)研究領(lǐng)域現(xiàn)狀，為我國單臂試驗(yàn)領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用外對照的臨床單臂試驗(yàn)，且必須與外對照比較；②對照要求為外對照，對研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)均不做要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲取全文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、SinoMed、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）及維普（VIP）數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2021年7月21日。PubMed限定研究對象為人類，研究類型為臨床試驗(yàn)，采取Title/Abstarct檢索。中國知網(wǎng)、萬方、維普選用篇名/題名、關(guān)鍵詞、摘要檢索。SinoMed進(jìn)行智能檢索，未通過其他方式如參考文獻(xiàn)、灰色文獻(xiàn)等對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。

中文檢索詞包括單臂、真實(shí)世界、非同期、拓展、平行對照、歷史對照、外部對照、外對照；英文檢索詞包括external control、historical control、parallel control、contemporaneous control、single arm、real world*、extensi*、non-contemporary。 以PubMed為例，檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略Box 1. Search strategy in PubMed

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取由2名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，交叉核對提取資料，如遇分歧則通過討論或與第3名研究者協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、文章類型、對照方法、基線控制手段、全部作者機(jī)構(gòu)、研究疾病名稱、臨床試驗(yàn)分期和研究目的（安全性/有效性）等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以Excel 2016進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與整合，并以VOSviewer 1.6.16與CiteSpace 5.7.R5W進(jìn)行可視化分析。VOSviewer以距離解構(gòu)相互關(guān)系[13]，能采用較為一致的姓名縮寫[14]，故用VOSviewer進(jìn)行作者合作共現(xiàn)分析。由于數(shù)據(jù)庫導(dǎo)出限制，無法提取文獻(xiàn)作者所屬國家地區(qū)，故用CiteSpace對國家地區(qū)轉(zhuǎn)化后進(jìn)行分析。

疾病領(lǐng)域根據(jù)2019年國際疾病分類（ICD-10）標(biāo)準(zhǔn)[15]，方法為提取疾病名稱并網(wǎng)頁檢索，記錄其所屬大類；未提及疾病或針對兩種及以上疾病歸于其他。利用CiteSpace提取第一作者國籍信息，未成功獲得者手動(dòng)檢索，并手動(dòng)提取全部作者的機(jī)構(gòu)信息，機(jī)構(gòu)信息統(tǒng)一規(guī)范至大學(xué)或醫(yī)院，大學(xué)附屬醫(yī)院視為獨(dú)立機(jī)構(gòu)。臨床試驗(yàn)分期由文章直接報(bào)告，否則在文章中查找其臨床試驗(yàn)注冊號(hào)，并檢索其注冊信息，均未找到則歸為未提及。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初檢獲得文獻(xiàn)373篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余341篇，閱讀文章題目及摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩，最終獲得文獻(xiàn)67篇，其中中文11篇、英文56篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1. Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2.1 納入文獻(xiàn)基本情況

納入文獻(xiàn)基本情況如表1所示，文章類型包括藥物治療類（40/67）、醫(yī)療器械類(16/67)、手術(shù)治療類（6/67）、臨床路徑類（臨床路徑等綜合管理方式，6/67）、指導(dǎo)治療類（治療方式的選擇依據(jù)，1/67）。在外對照選擇上，除1篇文獻(xiàn)未明確提及使用何種對照、1篇文獻(xiàn)同時(shí)選用兩種對照外，納入研究多選擇歷史對照（55/67），其次為同期對照（10/67）。27篇進(jìn)行基線比較，40篇未進(jìn)行；42篇文章未提及混雜因素的控制，14篇設(shè)置外對照時(shí)進(jìn)行匹配，11篇以統(tǒng)計(jì)分析處理混雜，包括協(xié)變量分析（2篇）、回歸分析（8篇）、亞組分析（1篇）。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息Table 1. Basic information of the included literatures

續(xù)表1

續(xù)表1

納入研究均為臨床試驗(yàn)，33篇文章未提及臨床試驗(yàn)分期，包括14篇藥物治療類、7篇醫(yī)療器械類、6篇手術(shù)治療類、6篇臨床路徑類；提及臨床試驗(yàn)分期的研究中，5篇臨床試驗(yàn)分期標(biāo)明“不適用"，1篇為Ⅰ期臨床試驗(yàn)，18篇為Ⅱ期，5篇為Ⅲ期，2篇為Ⅱ/Ⅲ期，3篇為Ⅳ期。研究目的主要為評價(jià)安全性（46/67）或有效性（63/67）。

納入文獻(xiàn)首發(fā)于1997年，2002—2010年呈小高峰，但整體文章數(shù)量仍較少；2011—2017年發(fā)文量波動(dòng)上升，2017年高達(dá)10篇；2018年短暫下降，次年迅速升高，后呈降低趨勢（圖2）。英文年發(fā)文量與總體基本一致；中文相關(guān)研究首次發(fā)表于2012年，發(fā)文量整體處于較低水平（圖3）。

圖2 應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量時(shí)間分布Figure 2. Time distribution line chart of the number of publications related to the single-arm trial with external control

圖3 應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)中英文獻(xiàn)發(fā)文量時(shí)間分布對比Figure 3. Comparison chart of the time distribution of the number of publications in Chinese and English literature in the single-arm trial with external control

圖4 應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)累計(jì)發(fā)文量國家地區(qū)分布柱形圖（第一作者）Figure 4. Country and region distribution histogram of the cumulative number of publications related to the single-arm trial using external control (first author)

2.2.2 發(fā)表國家機(jī)構(gòu)情況

應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)論文產(chǎn)出數(shù)量排名前三的國家分別為美國（24篇）、中國（13篇）、日本（7篇），詳見圖4。2篇文獻(xiàn)未能將作者機(jī)構(gòu)對應(yīng)，其余機(jī)構(gòu)內(nèi)部作者數(shù)量以美國、以色列、德國、意大利為多（表2）。

表2 應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)機(jī)構(gòu)內(nèi)部作者累積數(shù)量Table 2. Cumulative number of authors within relevant institutions of single-arm trials using external controls

2.2.3 作者合作關(guān)系

納入文獻(xiàn)涉及作者718人，多數(shù)作者僅發(fā)表1篇文獻(xiàn)，11位作者發(fā)表2篇文獻(xiàn)，無作者發(fā)表3篇及以上文獻(xiàn)。圖5為發(fā)表2篇及以上文獻(xiàn)的作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖。

圖5 作者合作網(wǎng)絡(luò)共現(xiàn)圖(閾值n≥2)Figure 5. Author collaboration network co-occurrence graph (threshold n≥2)

2.2.4 研究疾病領(lǐng)域

應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)涉及多種疾病領(lǐng)域，包括腫瘤學(xué)（24/67，35.82%），循環(huán)系統(tǒng)疾?。?6/67，23.88%），損傷、中毒或外因（4/67，5.97%），感染性疾病或寄生蟲?。?/67，5.97%）等，詳見圖6。

圖6 應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)所屬疾病領(lǐng)域中英文發(fā)文量對比圖Figure 6. Comparison of Chinese and English publications in disease areas of single-arm trials using external controls

3 討論

本研究納入文獻(xiàn)以腫瘤學(xué)及循環(huán)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域發(fā)文量最多，表明相關(guān)領(lǐng)域關(guān)注度較高。腫瘤學(xué)相關(guān)文獻(xiàn)主要關(guān)注新型治療方法或新型藥物，循環(huán)系統(tǒng)疾病與醫(yī)療器械相關(guān)文獻(xiàn)聯(lián)系密切。英文文獻(xiàn)以腫瘤學(xué)最多，其次為循環(huán)系統(tǒng)；中文文獻(xiàn)中循環(huán)系統(tǒng)疾病占比較大，其原因可能在于：2015年以前，國內(nèi)抗腫瘤活性成分相關(guān)研究全球占比相對較小，2016年后占比顯著增加，但仍與國外存在一定差距[83-84]。由于腫瘤學(xué)相關(guān)疾病多見難治性疾病或罕見病，其RCT設(shè)置存在倫理問題；循環(huán)系統(tǒng)疾病僅能選擇一種器械或手術(shù)方式，難以設(shè)置對照組[85]，故應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)在該領(lǐng)域有一定優(yōu)越性。

應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)用于藥品注冊研究時(shí)，主要用于臨床Ⅱ期，且研究目的主要為探究有效性，與Ⅱ期臨床試驗(yàn)初步評價(jià)有效性試驗(yàn)?zāi)康南喾蟍86]。部分文章未提及臨床試驗(yàn)分期，可能有如下原因：并非所有的醫(yī)療器械均需進(jìn)行臨床試驗(yàn)[87]；國內(nèi)臨床路徑相關(guān)指導(dǎo)原則未提及需進(jìn)行試驗(yàn)注冊[88]；手術(shù)治療未有相關(guān)要求；藥物治療類文章為已上市藥物再研究，如聯(lián)合用藥或療效對比，而非藥物注冊研究。在外對照方式的選擇上，中文文獻(xiàn)未在歷史/同期對照的選擇上有明顯偏向，英文文獻(xiàn)更多的選擇了歷史對照而非同期對照，可能由于國外電子病歷協(xié)作互通性強(qiáng)，歷史對照數(shù)據(jù)較易獲得[89]。但歷史對照可導(dǎo)致眾多偏倚[90]，有一定的局限性，故在選擇歷史對照時(shí)可在患者基線特征、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面謹(jǐn)慎選擇[91]；采用傾向評分匹配[90]或分層分析方法[8]減少混雜因素。

研究表明，應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)以美國及日本發(fā)表較多，可能與二者較早發(fā)布了單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持藥品注冊的決議有關(guān)；自首篇文獻(xiàn)發(fā)表以來，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)文量整體呈波動(dòng)上升趨勢，近年來各國藥品審評中心陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)政策，對單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持新藥注冊做出指導(dǎo)，在一定程度上顯示出各國對應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)這一臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的認(rèn)可。在混雜因素的控制上，多數(shù)文獻(xiàn)在設(shè)置外對照時(shí)進(jìn)行匹配以平衡基線，或采用一些統(tǒng)計(jì)分析方法，但并未形成統(tǒng)一趨勢，仍待相關(guān)方法學(xué)指導(dǎo)。

與RCT相比，單臂試驗(yàn)中的混雜因素難以控制，結(jié)果可預(yù)見性差，存在多方面的局限性。故NMPA要求單臂試驗(yàn)數(shù)據(jù)用于支持抗腫瘤新藥注冊時(shí)，受試者必須滿足“復(fù)發(fā)/難治”的定義，并要求充分體現(xiàn)出其“充分治療、缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療手段”的特點(diǎn)[6]，以規(guī)范單臂試驗(yàn)的適用范圍。在晚期非小細(xì)胞肺癌相關(guān)指導(dǎo)原則[92]中，NMPA指出單臂試驗(yàn)可以采用更少的樣本量，并對目標(biāo)值的選取提出建議，且已有針對單臂試驗(yàn)樣本量選擇[7]及單臂試驗(yàn)連續(xù)型數(shù)據(jù)處理方法[93]的研究，單臂試驗(yàn)在我國已有較好的發(fā)展環(huán)境。自2012年首見應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表后，年發(fā)文量始終保持較低水平；檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)，若對中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行主題檢索則無法檢索到相關(guān)文獻(xiàn)，提示我國應(yīng)用外對照的單臂試驗(yàn)尚處于起步階段。

本研究存在一定局限性。首先，在篩選文獻(xiàn)時(shí)，部分中文文獻(xiàn)提供的信息不足以判斷其是否為試驗(yàn)性研究，為避免誤篩，故將相關(guān)文獻(xiàn)納入研究，可能對中文文獻(xiàn)發(fā)文量及疾病領(lǐng)域分布產(chǎn)生一定影響，敏感性分析結(jié)果表明其影響較小。其次，在提取數(shù)據(jù)時(shí)，2篇文獻(xiàn)由于雜志限制，作者機(jī)構(gòu)未能對應(yīng)，可能有一定影響，但敏感性分析表明此影響亦可接受。最后，本文僅對中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，未通過其他方法獲得相關(guān)文獻(xiàn)，且非公開文獻(xiàn)難以檢索，可能存在語言偏倚及發(fā)表偏倚。

本研究發(fā)現(xiàn)，外對照在單臂試驗(yàn)的應(yīng)用存在不足，有待相關(guān)方法學(xué)進(jìn)一步發(fā)展，以便產(chǎn)出高質(zhì)量的研究證據(jù)，為臨床應(yīng)用和政府決策提供支持。